Documentados 17 casos inéditos de herencia de ADN mitocondrial paterno

Un nuevo estudio desbarata un dogma de la biología al encontrar transmisión genética de este orgánulo celular por vía masculina.

Cuando los padres de un niño de cuatro años lo llevaron al Hospital Infantil de Cincinnati, Ohio (EE UU) por su fatiga y debilidad muscular, nadie esperaba que su caso fuera a desatar una investigación científica que reescribirá los libros de texto. Eso es justamente lo que ha ocurrido: en un estudio publicado la semana pasada en la revista PNAS, los médicos describen cómo encontraron en el niño ADN mitocondrial heredado por vía paterna, algo que hasta ahora se creía imposible.

La transmisión de mitocondrias por parte del padre solo se ha observado, de manera excepcional, en un grupo muy reducido de animales, que incluye las ovejas, los ratones y las moscas del vinagre. Descubrirlo en personas echa por tierra un dogma de la genética y tiene implicaciones para el estudio de la evolución humana y para el diagnóstico y tratamiento de ciertas enfermedades. En análisis sucesivos los médicos observaron el mismo fenómeno en nueve familiares del chico, además de otras siete personas ajenas a la familia.

Inicialmente, el pediatra y genetista Taosheng Huang, que es el autor principal del estudio, sospechó que el pequeño podría tener una enfermedad mitocondrial. Las mitocondrias, los orgánulos encargados de dar energía a las células, portan un complemento propio de ADN, diferente al que se guarda en el núcleo celular. Ciertas mutaciones en alguno de los 37 genes mitocondriales, heredados en casi todos los animales exclusivamente por vía materna, producen enfermedades raras. Gracias a la secuenciación de su genoma, los médicos observaron que el niño no tenía ninguna mutación conocida de enfermedad mitocondrial, pero había diferencias entre el ADN de algunas de sus mitocondrias y las demás. Incrédulo, Huang pidió que se repitiera la muestra genética y envió parte de ella a dos laboratorios independientes para que la analizaran.

Los resultados no dejaron lugar a dudas: sus células portaban dos tipos de mitocondrias con genomas diferentes. El motivo, destapado tras examinar a toda la familia, es que su madre había heredado algunas mitocondrias paternas, además de las habituales por línea femenina. Solamente un caso estudiado por investigadores daneses en 2002 —verificado en Estados Unidos dos años más tarde— había documentado herencia mitocondrial paterna en una persona. Desde entonces no se había vuelto a observar el fenómeno, por lo que muchos pensaban que hubo un error en el análisis original.

Cuando un espermatozoide fecunda un óvulo, normalmente se activan mecanismos moleculares para destruir todas las mitocondrias masculinas. Se cree que esto puede ser una adaptación evolutiva para facilitar la coordinación entre el genoma mitocondrial y el nuclear. Otra teoría postula que la herencia exclusivamente materna ofrece protección contra el ritmo elevado de mutaciones que se da en el ADN mitocondrial de los espermatozoides. En cualquier caso, el embrión normalmente crece solo con mitocondrias de la madre.

Huang y su equipo creen que los casos de herencia mitocondrial biparental se deben a la mutación de un gen en el núcleo, no en las mitocondrias. Desde el genoma nuclear se coordina el proceso de destrucción de los componentes celulares que sobran una vez completada la fecundación. Según contó al canal estadounidense Nova la bióloga del desarrollo Florence Marlow, de la Escuela de Medicina de Icahn en el Monte Sinaí de Nueva York, un fallo en este proceso puede permitir la supervivencia de las mitocondrias masculinas que se infiltran en el óvulo. El cigoto acaba con mitocondrias genéticamente distintas, una por cada progenitor, y estas proliferan en las divisiones celulares posteriores. Los autores del estudio estiman que uno de cada 5.000 bebés podría heredar ADN mitocondrial paterno de esta forma.

La herencia de ADN mitocondrial paterno podría afectar al conocimiento científico sobre la evolución humana y al tratamiento de ciertas enfermedades genéticas

Si es así, los descubrimientos podrían afectar al conocimiento científico sobre la evolución humana. Dado que el ADN mitocondrial de una madre en principio nunca se recombina con el del padre, constituye un certificado de identidad genética estable para cada línea materna de la genealogía humana. Al identificar dos poblaciones humanas con genomas mitocondriales parecidos en distintos puntos del planeta, se puede inferir que tuvieron un ancestro femenino común, y se puede calcular aproximadamente hace cuánto, conocido el ritmo al que se acumulan nuevas mutaciones en el ADN mitocondrial.

Estos cálculos se basan en la suposición —ahora demostrada incorrecta— de que los hombres nunca pasan mitocondrias de los espermatozoides a sus hijos. Queda por determinar si los casos excepcionales de herencia biparental afectarán a la eficacia de las técnicas de estudio genealógico, aunque los autores afirman que estos casos “no parecen haber dejado una marca detectable en el registro genético de la humanidad”.

Por otra parte, el hallazgo abre nuevas posibilidades médicas. “Dada la implantación cada vez más amplia de las metodologías de secuenciación genómica en el ámbito clínico, los laboratorios clínicos que analicen ADN mitocondrial deben prestar atención a los datos de secuenciación para detectar esta rara, aunque posible, herencia biparental”, dice Miguel Ángel Martín, investigador clínico de enfermedades mitocondriales en el hospital 12 de Octubre de Madrid.

Actualmente, las mujeres con enfermedades mitocondriales tienen la posibilidad en algunos países de gestar bebés sanos con la técnica de los “tres padres genéticos”, gracias a una donante de mitocondrias. Si se descubren los genes nucleares que regulan la herencia mitocondrial, en un futuro se podría inducir la transmisión de las mitocondrias paternas para prescindir de la donante. Además, dice Martín, “si se encontrara ese factor o gen responsable nuclear, es predecible que las posibilidades de tratamiento y asesoramiento genético serían similares a las existentes para otras enfermedades genéticas”.

La edición genética repara piel de mariposa en un ensayo con ratones

La prueba usa la técnica del CRISPR para eliminar la mutación maligna de las células madre.

Un ensayo publicado en Molecular Therapy ha conseguido reparar hasta un 80% de un tipo de piel de mariposa humana que se mantuvo injertada en un ratón. El trabajo utiliza la novedosa técnica del CRISPR, pero solo en una de sus posibilidades: para cortar un trozo (exón) mutado del gen col7A1, que está sobreexpresado. “Por eso es tan eficaz”, dice Marcela Ríos, investigadora del CIEMAT (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas). Si en vez de cortar hubiera habido que añadir una secuencia de ADN, la eficacia bajaría, dice la investigadora.

Piel de mariposa es el nombre común de una serie de enfermedades poco frecuentes conocidas técnicamente como epidermólisis bullosa. La denominación hace mención a las ampollas que aparecen en los afectados, que cuando se explotan causan pequeñas lesiones y retracciones que hay que estar curando (se pueden emplear hasta cuatro horas al día para ello) y que cicatrizan muy mal. Además, el deterioro de la piel, la primera protección del ser humano, puede suponer problemas añadidos de infecciones, y también puede afectar a otros órganos y causar dolencias gastrointestinales, en ojos, laringes, dientes, problemas hematológicos, sobreinfecciones generalizadas y deterioro del estado general, detalla la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder).

Se calcula que solo en España hay unos mil afectados, y que en el mundo uno de cada 50.000 recién nacidos la desarrollará, según la asociación Debra.

La técnica probada se dirige a una de las variantes de esta enfermedad, ligada con ese gen, que fabrica el colágeno. Es muy frecuente entre los afectados de España, pero no es la única causa, advierte la investigadora. Cuando el colágeno es deficiente, las capas de la piel, dermis y epidermis, se separan, explica la investigadora, lo que causa su fragilidad. Al quitarle un trozo, la molécula cumple con su función de ligar las capas dérmicas.

El esquema del tratamiento

En el ensayo se tomaron células madre de la piel de un afectado (queratinocitos) y se cultivaron como se hace para tratar quemados. Luego, se injertaron en ratones modificados genéticamente para que no tuvieran respuesta inmunitaria al trasplante. Palacios cree que el hecho de que el ensayo sea mixto (células humanas en animal) facilitará que se pruebe en personas, pero, como es habitual, llama a la calma. En ellas, el proceso consistiría en ir injertando parches de piel curada.

La técnica CRISPR va a revolucionar la edición genética por su precisión, ya que permite elegir dónde se incorporan los genes que se quieran añadir y dónde se quiere cortar. Ya en estos momentos es especialmente útil para las enfermedades con un solo gen implicado, como son muchas de las raras, afirmaron este fin de semana en un congreso en Oviedo los investigadores César Nombela (actualmente rector de la Universidad Menéndez Pelayo) y Mario Fernández Fraga (Consejo Superior de Investigaciones Científicas). En su origen están los trabajos del español Francisco Mójica. Pero aún no hay tratamientos aprobados basados en ella, y hay muchas dudas sobre posibles usos poco éticos, como manipular embriones para cambiarle aspectos que no sean curativos, sino estéticos (color de pelo, por ejemplo) o por otros criterios (intentar modificar los rasgos de una etnia).

¿Qué es la distrofia muscular de Duchenne? | Síntomas, causas y cómo tratar la enfermedad.

Desorden progresivo del músculo.
El cambio patológico clave de la distrofia muscular de Duchenne es la mionecrosis. En una fase temprana, las fibras necróticas aparecen hinchadas, homogéneas y profundamente eosinófilas (Shutterstock)

La distrofia muscular de Duchenne (DMD), es un tipo de distrofia muscular que aparece durante la infancia, normalmente entre los tres y los cinco años. Está causada por la mutación de un gen, el DMD, que codifica la distrofina, una proteína que ayuda a fortalecer las fibras musculares y las protege frente a las lesiones. Provoca dependencia y limita los años de vida. Afecta a uno de cada 3.500 niños en el mundo aunque también puede afectar a niñas.

La distrofia muscular de Duchenne es causada por un defecto en el gen DMD, que se encuentra en el cromosoma X, y que no codifica la distrofina, la proteína más grande del genoma humano que se une a la membrana del músculo para mantener la estructura de las células musculares. Sin esta proteína los músculos no funcionan de forma correcta sufriendo una degeneración rápida y progresiva hasta que mueren. Las células musculares destruidas son reemplazadas por tejido conectivo (fibrótico) que ocasiona contracturas y rigidez muscular.

La distrofia muscular de Duchenne es causada por un defecto en el gen DMD, que se encuentra en el cromosoma X, y que no codifica la distrofina, la proteína más grande del genoma humano que se une a la membrana del músculo para mantener la estructura de las células musculares. Sin esta proteína los músculos no funcionan de forma correcta sufriendo una degeneración rápida y progresiva hasta que mueren. Las células musculares destruidas son reemplazadas por tejido conectivo (fibrótico) que ocasiona contracturas y rigidez muscular.

Entre las sustancias que se escapan del interior de la célula muscular hacia el torrente sanguíneo destaca la liberación de creatina quinasa o creatina fosfo quinasa (CPK), que participa en la producción de energía que requiere el músculo para su buen funcionamiento. La CPK eleva su valor en sangre de 10 a 100 veces (el valor normal que es de 0 a 200).

Los casos de distrofia muscular de Duchenne suelen ser hereditarios, normalmente por madres portadoras de la enfermedad, pero también puede presentarse por mutación espontánea en familias sin antecedentes conocidos de la patología.

Los signos y síntomas suelen aparecer en niños varones entre los tres y los cinco años y avanzan con rapidez. A los doce años suelen necesitar silla de ruedas. Los primeros síntomas son:

– Caídas frecuentes.

– Debilidad en los músculos cercanos al tronco y la pelvis. Dificultad para levantarse desde una posición horizontal o cuando están sentados.

– Problemas para correr y saltar.

– Andar de pato.

– Pantorrillas con músculos grandes por la acumulación de grasa.

– Dolor y rigidez muscular.

– Dificultad de aprendizaje.

– Síntomas que pueden aparecer a medida que avanza la enfermedad.

– Dificultad para respirar.

– Debilidad del músculo cardiaco.

– Fatiga e inflamación de los pies.

– Problemas respiratorios por debilidad en los músculos respiratorios.

– Problemas de deglución que pueden llevar a neumonía por aspiración.

– Escoliosis.

El especialista puede sospechar de estar frente a un caso de distrofia muscular de Duchenne cuando hay debilidad en la parte superior de las piernas y en la pelvis. Una prueba es que el paciente tenga que levantarse de una posición en cuclillas usando las manos y los brazos lo que indica falta de fuerza muscular en cadera y muslos.

Un análisis de sangre puede confirmar una presencia elevada de creatina quinasa en sangre y también de aspartato transaminasa y alanina transaminasa. En este punto se suele derivar los pacientes al neurólogo. El resto de pruebas de confirmación de diagnóstico son:

– Electromiografía.

– Biopsia muscular.

– Examen genético.

No hay un tratamiento específico para la DMD por lo que el tratamiento se focaliza en el tratamiento y control de síntomas y en la mejora de la calidad de vida del paciente. El tratamiento y seguimiento debe ser multidisciplinar e incluir: – Fisioterapia.

– Logopedia.

– Hidroterapia.

– Equinoterapia.

– Programa de nutrición.

– Valoraciones de la fuerza muscular y del rango de movimiento.

– Soluciones ortopédicas para mejorar la capacidad de movimiento, como muletas y sillas de ruedas.

– Evaluación de la función respiratoria.

– Dispositivos de ayuda para reducir las dificultades respiratorias sobre todo por la noche.

– Evaluación de la función cardiaca.

A nivel farmacológico el Eteplirsén puede ser la opción para el tratamiento de algunas formas de DMD. La terapia de referencia son los corticoesteroides como la prednisona o deflazacort que reducen la inflamación y ayuda a mejorar la fuerza y la función de los músculos. Ante la aparición de miocardiopatía dilatada (corazón grande y débil) existe medicación y, en casos graves, se puede llegar a plantear un trasplante de corazón.

No existen medidas preventivas frente a la DMD pero mantener una nutrición adecuada, con alto contenido de fibra y proteínas, previene la obesidad, la deshidratación y el estreñimiento.

Es conveniente que el programa de ejercicios incluya ejercicio aeróbico de bajo impacto como caminar o nada y ejercicios de amplitud de movimiento para mejorar la flexibilidad de las articulaciones.

Cugamicina: una molécula de pequeño tamaño muestra gran potencial en el tratamiento de la distrofia miotónica en un modelo en ratón

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto Scripps de Investigación han desarrollado una molécula de pequeño tamaño que muestra gran potencial terapéutico para el tratamiento de la distrofia miotónica de tipo 1 en células de pacientes y en un modelo en ratón de la enfermedad.

Alicia Angelbello y Mathew D Disney, primera autora y director del trabajo, respectivamente. Ambos investigadores han contribuido a la identificación de una nueva molécula con potencial para el tratamiento de la distrofia miotónica de tipo 1. Imagen: Instituto Scripps de Investigación.

La distrofia miotónica de tipo 1 es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la presencia de debilidad muscular, miotonía -contracción prolongada de los músculos, e incapacidad para relajarlos después- daños multiorgánicos y otros síntomas. Esta distrofia muscular, que afecta a aproximadamente una de cada 8 000 personas, sigue un patrón de herencia autosómico dominante (es suficiente  que una de las dos copias del gen esté alterada para que la enfermedad se manifieste)  y está causada por la repetición anómala de un fragmento de ADN en el gen DMPK. Las personas sanas suelen mostrar entre 5 y 34 repeticiones CTG en la región terminal del gen. Sin embargo, la expansión anormal de estas repeticiones CTG lleva a que cuando el gen se transcribe a ARN genere un ARN mensajero excesivamente largo que forma lazos y secuestra a diversas proteínas, impidiendo que realicen su función habitual, lo que compromete el correcto funcionamiento de la célula.

Los investigadores han desarrollado una molécula pequeña, constituida por una molécula de unión al ARN y un agente citotóxico que fragmenta ácidos nucleicos, que reconoce la estructura formada por la expansión de repeticiones CUG en el ARN y la fragmenta, evitando que secuestre a otras proteínas.

El equipo ha probado la molécula, denominada cugamicina,  en células derivadas de pacientes y en un modelo en ratón de la enfermedad. En ambos casos, los investigadores observaron que la cugamicina reconoce de forma específica las copias de ARN mensajero con una expansión patológica en el número de repeticiones y deja intactas las copias del gen funcionales.  Esta es una ventaja sobre otra de las estrategias planteadas hasta el momento, los oligonucleótidos antisentido dirigidos a las repeticiones CUG, que no discriminan si las repeticiones corresponden a un fragmento de longitud no patológica o a un fragmento con expansiones de la repetición.

La cugamicina es una molécula pequeña, constituida por una molécula de unión al ARN y un agente citotóxico, bleomicina, que fragmenta ácidos nucleicos, que reconoce la estructura formada por la expansión de repeticiones CUG en el ARN y la fragmenta. Imagen: estructura química de la bleomicina.

El tratamiento con cugamicina no solo recupera los patrones de expresión normales de las células afectadas sino que mejora significativamente (hasta en un 98%) los síntomas de la distrofia miotónica de tipo 1 en un modelo preclínico en ratón de la enfermedad, lo que podría suponer una prometedora estrategia terapéutica para los pacientes. “El hecho de que podemos mejorar los defectos musculares y genéticos en ratones DM1 con las moléculas que hemos hecho en el laboratorio es un paso significativo en el aprendizaje de cómo tratar esta enfermedad”, señala Alicia Angelbello, investigadora en el Instituto Scripps y primera autora del trabajo.

Los resultados del trabajo podrían tener relevancia clínica más allá de la distrofia miotónica de tipo 1 ya que muestran la viabilidad de identificar moléculas pequeñas dirigidas a actuar sobre ARNs con características concretas y utilizarlas con fines terapéuticos en enfermedades producidas por alteraciones en estos ARNs.  De momento, los investigadores reconocen que aunque presentan un gran potencial, los resultados todavía son preliminares y deberán evaluarse los efectos a largo plazo antes de proceder a llevar a cabo ensayos clínicos en pacientes humanos.

“Los resultados sugieren que nuestra tecnología puede ser utilizada para tratar distrofia miotónica de tipo 1 y categorías similares de enfermedades hereditarias, sin efectos secundarios no deseados”, señala Disney. “Hay un gran potencial en tratar con fármacos el ARN de todas estas enfermedades”.

Referencia: Angelbello AJ, et al. Precise small-molecule cleavage of an r(CUG) repeat expansion in a myotonic dystrophy mouse model. Proc Nat Ac Sci. 2019. Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1901484116

Fuente: Leading cause of muscular dystrophy in adults responds to new treatment. https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20190401-disney-muscular-dystrophy.html

Caracterización clínica y mutacional de pacientes con leucemia linfocítica crónica con múltiples ganancias cromosómicas

Células B en leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer hematológico que se caracteriza por la acumulación progresiva de linfocitos B maduros en la sangre, la médula ósea y el tejido linfático. Esta enfermedad es muy heterogénea a nivel clínico debido en gran medida a la gran variabilidad de defectos genéticos que pueden presentar las células tumorales de cada paciente. Una de las técnicas que se utiliza para identificar anomalías cromosómicas que ayuda a definir el pronóstico de los enfermos es la hibridación in situ fluorescente (FISH). De los pacientes con LLC a los que se realiza un estudiocitogenético de FISH, aproximadamente el 80% presentan alteraciones cromosómicas. Entre ellas, la deleción del brazo largo del cromosoma 13 [del(13q)] se asocia con buen pronóstico, la trisomía 12 con pronóstico intermedio, y la deleción del brazo largo del cromosoma 11 [del(11q)] y la deleción del brazo corto del cromosoma 17 [del(17p)] con pronóstico desfavorable.

Identificación de un pequeño subgrupo de pacientes de leucemia linfocítica crónica con ganancias cromosómicas y mal pronóstico

Un primer estudio retrospectivo con 1 359 enfermos de LLC analizados mediante FISH en el Hospital Universitario de Salamanca permitió identificar 7 pacientes que tenían células tumorales con ganancias de material cromosómico en al menos tres de las cinco sondas usadas mediante la técnica de FISH (11q22/ATM, 12q13, 13q34, 14q34/IGH y 17p13/TP53) (González-Gascón y Marín I, et al. 2016). Estos resultados sugerían que este pequeño grupo de enfermos presentaban un cariotipo hiperdiploide caracterizado por la presencia de más de 46 pares de cromosomas. La hiperdiploidía es una anomalía citogenética muy conocida en otras neoplasias hematológicas como la leucemia aguda linfoblástica, el mieloma múltiple, o la leucemia mieloide aguda. Se asocia con un pronóstico favorable en mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda infantil. Por el contrario, en la LLC hemos descrito que es un evento citogenético muy poco frecuente (menos del 1% de las LLCs), y se asocia con mal pronóstico. En comparación con un grupo control de pacientes de LLC sin hiperdiploidía, las LLCs con hiperdiploidía presentaban de manera significativa menores niveles de hemoglobina, mayores niveles de LDH, estadios clínicos de Rai avanzados, y un mayor porcentaje de casos con hepatomegalia. Además, un mayor porcentaje de pacientes no presentaban mutaciones en la cadena pesada de las inmunoglobulinas. Todos estos marcadores pronósticos clínicos y biológicos se asocian con un curso clínico desfavorable en la LLC.

Seis de los siete pacientes de LLC con hiperdiploidía necesitaron tratamiento durante el curso de su enfermedad. Cabe destacar que el tiempo hasta el primer tratamiento era significativamente menor en el grupo de enfermos con hiperdiploidía respecto al grupo control (1 mes versus 63 meses). También presentaron una supervivencia global significativamente menor (66 meses versus 147 meses). En general, la LLC es una enfermedad asintomática al diagnóstico y la mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento. Por tanto, hemos definido un subgrupo de pacientes de LLC de alto riesgo que, aunque no es común, presenta un pronóstico muy adverso.

Análisis FISH de los cromosomas humanos, técnica para identificar anomalías cromosómicas. En la imagen se muestran los cromosomas teñidos y sondas fluorescentes correspondientes a algunos centrómeros, que revelan una traslocación entre cromosomas.

Presencia de alteraciones genéticas en genes involucrados en respuesta al daño del ADN

Resultados previos en otras neoplasias han descrito que la hiperdiploidía se relaciona con la inestabilidad genética debido a defectos en el gen TP53. Así, en un segundo estudio nuestro grupo planteó analizar el perfil mutacional de los enfermos de LLC con hiperdiploidía (Hernández-Sánchez M, et al. 2019). Para ello, en el laboratorio se diseñó un panel de 54 genes incluyendo los genes más frecuentemente mutados en la LLC e involucrados en su patogénesis para analizar la presencia de mutaciones somáticas mediante secuenciación masiva. En primer lugar, se observó que la frecuencia de genes mutados es más alta que en una cohorte de LLCs sin seleccionar y al diagnóstico, siendo los genes más frecuentemente mutados TP53 (43%), ATM(29%), SF3B1 (29%) y BRAF (29%). Además, el 62% de las mutaciones habían sido descritas en genes previamente asociadas con mal pronóstico en la LLC (ATM, TP53, SF3B1, BRAF, NOTCH1, RPS15).

Al analizar qué alteraciones genéticas podrían estar relacionadas con el cariotipo hiperdiploide de estos enfermos, se observó que la mayoría de estos pacientes (72%) tenían deleciones o mutaciones en genes como TP53 o ATM. La inactivación de estos genes involucrados en el mecanismo de respuesta a daño del ADN se ha asociado con una mayor inestabilidad genómica. Tres de los pacientes tenían alteraciones en TP53: uno tenía TP53 mutado, y los otros dos tenían mutación y pérdida de TP53 (la deleción fue descrita mediante FISH). Dos de estos pacientes tenían mutado también SF3B1, un gen conocido por su papel en la maquinaria de splicing del ARN, pero que recientemente se ha descrito que mutaciones en este gen pueden llevar a un fallo en la respuesta del daño del ADN. También uno de los enfermos con TP53mutado presentaba una mutación en el gen RPS15, que se ha relacionado con alteraciones de TP53 y se ha descrito como un nuevo driver de la LLC. Por otra parte, dos casos tenían alteraciones en ATM: uno tenía una mutación, mientras que el otro tenía un defecto bialélico de este gen debido a la presencia de mutación y deleción. Llama la atención que estos dos pacientes presentaban mutaciones en el gen BRAF. Este oncogén desempeña un papel importante en la ruta biológica RAS/MAPK/ERK, y recientemente se han descrito que defectos en esta vía de señalización se asocian con mal pronóstico en la LLC.

Al comparar las mutaciones identificadas en el grupo de pacientes con hiperdiploidía y en el grupo control sin este perfil citogenético, se observó un porcentaje significativamente mayor de enfermos con mutaciones genéticas involucradas en respuesta al daño del ADN (72% versus 12%), y que podrían resultar en una mayor inestabilidad genómica en estos pacientes. De hecho, la media de mutaciones fue significativamente mayor en los enfermos con hiperdiploidía.

Los investigadores analizaron qué alteraciones genéticas podrían estar relacionadas con el cariotipo hiperdiploide de algunos de los enfermos

Será necesario integrar estos conocimientos clínicos y genéticos en cohortes más numerosas de pacientes de LLC para confirmar los resultados observados en este subgrupo de LLCs con tan baja incidencia. En este sentido, se debe recordar el contexto de envejecimiento que sufre la población española que tiene la esperanza de vida más elevada de toda la Unión Europea, lo que supondrá un aumento de las enfermedades crónicas en los próximos años. Por ello, serán de especial relevancia para el futuro la realización de estudios de investigación dirigidos a profundizar en el conocimiento de neoplasias como la LLC. En paralelo, la práctica de estudios funcionales permitirá validar los defectos en la respuesta y la reparación de daño de ADN en células primarias de enfermos de LLC con hiperdiploidía. Con el objetivo de aprovechar los defectos de las células tumorales para inducir su muerte, la letalidad sintética podría presentarse como una aproximación ideal de medicina personalizada en este subgrupo de pacientes diagnosticados de LLC.

Estos trabajos han sido financiados por el Fondo de Investigación Sanitaria (PI15/01471 y PI18/01500) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) “Una manera de hacer Europa”. MHS ha recibido financiación de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (FEHH-Janssen).

La edición del genoma in vivo en neuronas alivia síntomas del Alzhéimer en un modelo en ratón

Investigadores de la Universidad Dongguk, en Seul, han desarrollado unas nanopartículas con el sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 que son capaces de modificar in vivo las células nerviosas y aliviar los síntomas del Alzhéimer en un modelo en ratón.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de la memoria junto con otras funciones. El riesgo a desarrollar enfermedad de Alzhéimer aumenta con la edad, por lo que, ante el incremento en la esperanza de vida que se ha producido en gran parte del mundo, se espera que el número de afectados aumente significativamente en los próximos años. Esta situación hace imperante la investigación de aproximaciones terapéuticas a la enfermedad.

Las neuronas son células diferenciadas que no se dividen y su difícil acceso complica cualquier intento de que los componentes de cualquier sistema de edición del genoma lleguen al ADN

El sistema de edición del genoma CRISPR se ha presentado como una herramienta de gran potencial en el tratamiento de las enfermedades genéticas, especialmente aquellas en las que las células a modificar constituyen un reservorio fácilmente accesible. En este sentido las células nerviosas, como aquellas que se ven afectadas por el Alzhéimer, ofrecen un reto adicional para la edición del genoma. Las neuronas son células diferenciadas que no se dividen y su difícil acceso complica cualquier intento de que los componentes de cualquier sistema de edición del genoma lleguen al ADN, localizado en su núcleos celulares.

El equipo de investigadores de la Universidad de Dongguk en Seul ha abordado con éxito la modificación in vivo de las células nerviosas en un modelo en ratón de Alzhéimer. Para hacer llegar la terapia a las células diana, los investigadores diseñaron unos complejos nanoscópicos compuestos por un péptido anfifílico (caracterizado por tener un extremo polar soluble en agua y un extremo hidrofóbico) y los componentes del sistema CRISPR (una enzima que corta el ADN y un ARN guía que la posiciona en la posición correcta del ADN).  La adición del péptido a los componentes del sistema CRISPR llevaba a la formación de complejos esféricos que pueden atravesar la membrana de las células neuronales.

Los componentes CRISPR utilizados en el estudio estaban dirigidos a inhabilitar el gen Bace1, que codifica para una enzima necesaria para la producción de los péptidos beta-amiloide, que cuando se acumulan constituyen uno de los rasgos típicos de la patología de la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores inyectaron los nanocomplejos en la corteza cerebral de ratones  y  observaron una disminución en la expresión de Bace1 en los animales tratados, respecto a los animales control y no detectaron inflamación o toxicidad, lo que apuntaba a que su utilización podría tener una relevancia terapéutica.

Región cerebral del hipocampo en ratón.

Una vez confirmada la efectividad de la estrategia para reducir la expresión de Bace1, los investigadores utilizaron la misma aproximación para evaluar su efecto en ratones modelo para el Alzhéimer. Para ello, inyectaron los nanocomplejos en el hipocampo, un área cerebral relacionada con la memoria, de los ratones modelo. El equipo observó que el tratamiento reducía la acumulación de placas de proteína beta-amiloide y los animales mostraban mejoras en su ejecución de tareas y otros rasgos observados en el modelo animal.

Los resultados del trabajo plantean una estrategia de edición del genoma basada en CRISPR como potencial tratamiento frente a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo todavía es pronto para hablar de un ensayo clínico en pacientes. De momento, los investigadores han demostrado que es posible modificar el ADN de neuronas in vivo en ratones modelo para la enfermedad. Por delante queda optimizar el sistema para estimar las dosis más adecuadas y desarrollar sistemas de administración a las células diana, así como evaluar sus efectos a largo plazo y  confirmar su seguridad, puesto que no hay que olvidar que la edición del genoma sería irreversible.

 

Desarrollado un método de amplificación del ADN basado en CRISPR

La amplificación del ADN mediante reacciones en cadena mediadas por una enzima polimerasa, técnica conocida como PCR, marcó un antes y un después en la biología molecular y ha sido decisiva para  el desarrollo de la Genética Médica.

Numerosas técnicas analíticas necesitan amplificar el fragmento de ADN de interés hasta alcanzar una concentración determinada para poder ser utilizadas con éxito. La técnica de PCR es una amplificación cíclica dirigida por oligonucleótidos de ADN o cebadores que se unen al ADN y delimitan la región de interés a amplificar. En cada ciclo de amplificación se aumenta la temperatura para separar las cadenas de ADN y se disminuye de nuevo para que se unan de nuevo los cebadores y la polimerasa pueda sintetizar nuevas cadenas. Estos cambios de temperatura deben ser precisos para garantizar que la amplificación se realiza de forma específica y la polimerasa puede trabajar. Por esta razón, las reacciones de PCR se llevan a cabo en termocicladores, instrumentos relativamente voluminosos y delicados, que además consumen bastante energía.

La reacción en cadena de la polimerasa, una de las técnicas moleculares más extendidas y conocidas de todo el mundo, ha cumplido este mayo 35 años.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Shanghai en China acaba de desarrollar una alternativa a la amplificación del ADN por PCR. La nueva técnica está basada en el mismo mecanismo de defensa bacteriano del que deriva el sistema CRISPR de edición del genoma, no requiere cambios de temperatura y puede llevarse a cabo a 37ºC, lo que podría facilitar la amplificación del genoma fuera de los laboratorios.

CRISPR deriva de un sistema de defensa inmunitario bacteriano por el que las bacterias incorporan en su genoma pequeños fragmentos del ADN de los agentes víricos que las han atacado. Cuando la bacteria entra en contacto de nuevo con estos virus, los fragmentos de ARN producidos de su ADN guían a enzimas especializadas en cortar ADN hacia el ADN de los virus, que es cortado y por tanto eliminado. Una de estas enzimas, Cas9, se utiliza en el sistema de edición del genoma CRISPR. La nueva técnica de amplificación del ADN también se aprovecha de su actividad guiada y específica, con algunas modificaciones.

¿Cómo funciona la amplificación del ADN basada en CRISPR?

El método consta de diversos componentes. Por una parte, los investigadores han desarrollado una nueva versión de Cas9 que en lugar de cortar la hebra de ADN por completo introduce un único corte en una de las cadenas. Además, la especificidad para amplificar un fragmento de ADN viene mediada por los dos ARNs guía que se unen a Cas9 para formar dos complejos diferentes. Los últimos componentes son una enzima polimerasa que puede sintetizar ADN a 37ºC y dos pequeños oligonucleótidos de ADN conocidos complementarios a los extremos de la secuencia de interés que actuarán como cebadores extra.

Mecanismo de funcionamiento de la PCR basada en CRISPR. La enzima Cas9 modificada es dirigida a la región de interés por medio de los ARNs guía. Los complejos Cas9 introducen dos cortes sencillos en una de las cadenas de la doble hélice. A continuación, la polimerasa sintetiza ADN desde el primer punto de corte y va desplazando el ADN, que se libera cuando llega al segundo punto de corte. Posteriormente, la polimerasa puede actuar de nuevo en el fragmento de ADN con los cortes y el ADN liberado puede actuar de molde para sucesivas rondas de amplificación, gracias a dos cebadores extra.

La amplificación funciona de la siguiente forma: en primer lugar, los complejos Cas9-ARN localizan la región a identificar, se unen a ella e introducen un corte en una de las hebras de ADN; a continuación, la enzima polimerasa empieza a sintetizar ADN a partir del primer corte, desplazando durante el proceso la antigua hebra de ADN, hasta que esta es liberada al alcanzar el segundo punto de corte. La nueva cadena sintetizada volverá a sufrir cortes y a ser liberada y las cadenas liberadas pueden actuar como moldes para rondas sucesivas con los cebadores extra, aumentando de forma exponencial el número de moléculas amplificadas.

Los investigadores han utilizado esta técnica de amplificación con ADN bacteriano y han estimado que la técnica permite detectar y amplificar 2 copias de ADN en un volumen de 20 microlitos.

Aunque todavía queda por confirmar su eficacia en todo tipo de ADN y su adaptabilidad a todo tipo de laboratorios, el nuevo método de amplificación de ADN podría resultar de gran utilidad en aquellos contextos en los que no es posible disponer de un termociclador al uso, especialmente en la detección de ácidos nucleicos específicos. “Considerando su superior sensibilidad y especificidad, así como su simpleza de implementar, rapidez y rasgos isotérmicos, Cas9nARN muestra gran potencial para convertirse en un ensayo rutinario para la detección cuantitaiva de ácidos nucleicos en estudios básicos y aplicados”, concluyen los investigadores.

Descrito un nuevo gen implicado en el desarrollo de un tumor endocrino raro

Investigadores del CNIO han relacionado por primera vez las mutaciones del gen DLST, involucrado en la respiración celular, con el desarrollo de paragangliomas y feocromocitomas, tumores neuroendocrinos muy raros. Este gen se ha incluido ya en el panel de diagnóstico genético para la detección temprana de la enfermedad.

Representación de parte de la proteína producida por el gen DLST. En rojo, la mutación específica que según han demostrado los investigadores está directamente relacionada con el desarrollo de paragangliomas/feocromocitomas. Esta mutación afecta a un aminoácido localizado junto a otro (marcado en azul) que tiene gran importancia para la correcta función de la proteína.

Los paragangliomas y feocromocitomas son tumores neuroendocrinos muy raros: se dan tan solo 3-8 casos por cada millón de habitantes. También son los tumores  más heredables: si de forma general se dice que el cáncer es hereditario en un 5-10%, los paragangliomas son heredables en un 35-40%.

Se sabe que buena parte de estos tumores se originan a partir de mutaciones en algunos de los genes implicados en el ciclo de Krebs, proceso por el cual las células respiran y obtienen energía. Ahora, científicos del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un nuevo gen implicado en este ciclo, DLST, que da lugar a la enfermedad cuando está mutado.

Además de las implicaciones terapéuticas que pueda tener en el futuro, el hallazgo permitirá ampliar el número de familias susceptibles de desarrollar estos tumores que se podrán beneficiar de programas de prevención, detección temprana y seguimiento. El trabajo se publica en The American Journal of Human Genetics.

Este hallazgo amplía el número de familias que se podrán beneficiar del consejo genético temprano, para la prevención, detección y seguimiento de estos cánceres

Los paragangliomas son tumores de los paraganglios, los grupos de células del sistema nervioso que se distribuyen por cabeza, cuello, tórax y abdomen. De la misma forma, los feocromocitomas son paragangliomas que surgen en las glándulas suprarrenales.

“Quienes los estudiamos, los consideramos la misma enfermedad”, dice Alberto Cascón, investigador del CNIO y autor principal del estudio. Sus síntomas son inespecíficos: presión arterial alta, dolor de cabeza, mucha sudoración, inestabilidad, palidez extrema…

Los pacientes pasan por numerosos especialistas antes de dar con el diagnóstico correcto, que habitualmente realiza un endocrino mediante imagen o detectando en orina o sangre niveles altos de catecolaminas –hormonas producidas por las glándulas suprarrenales, entre las que se encuentra por ejemplo la adrenalina–. La cirugía es el principal tratamiento, junto con un seguimiento clínico adecuado.

“Aparte de la cirugía, no hay ningún tratamiento aprobado por las agencias europeas ni americanas”, explica Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO y del Grupo U706 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

“Por ello, de cara a poder buscar terapias, es muy importante ir descubriendo todos los genes y las rutas moleculares implicadas en la enfermedad. Una vez que se realiza el hallazgo, nuestro papel es conocer qué porcentaje de pacientes se explican por este gen y se podrían ver beneficiados de tratamientos que se desarrollen en el futuro”, añade.

También es posible que puedan ser válidas terapias ya aprobadas para otras enfermedades. “Pero siendo enfermedades tan raras, primero hay que clasificar a los pacientes de manera exquisita antes de ver si ya existen terapias adecuadas para ellos. Por otro lado, una parte fundamental de nuestro trabajo consiste en mantener actualizados todos sus datos clínicos, para saber si el hecho de ser portador de una mutación en los nuevos genes implica también un aumento del riesgo a desarrollar otros tumores”, subraya.

Defectos en la respiración celular

En torno a la mitad de estos cánceres están causados por mutaciones en genes que participan en el ciclo de Krebs. Este ciclo es una ruta metabólica fundamental de las células y constituye una de las etapas de su respiración, a través de la cual obtienen energía. Este proceso tan importante para la vida incluye una serie de reacciones químicas llevadas a cabo por enzimas producidas por un número relativamente pequeño de genes. Varios de estos genes muestran mutaciones que dan lugar a paragangliomas y feocromocitomas.

“Para nuestro estudio, partimos de la premisa de que el ciclo de Krebs está directamente relacionado con la enfermedad”, continúa explicando Cascón. “Así que decidimos secuenciar todos los genes involucrados en este ciclo, para ver si detectábamos algún nuevo causante de paragangliomas/feocromocitomas que fuera desconocido hasta la fecha”.

La investigación detectó que 8 pacientes sin parentesco entre sí mostraban diversas mutaciones en el gen DLST, cuatro de ellos con una mutación específica que han demostrado que afecta directamente al desarrollo de la enfermedad. “Es la primera vez que este gen se vincula con cáncer”. Este gen se ha incluido ya en el panel de diagnóstico genético para la detección temprana de la enfermedad.

Las mutaciones en los genes del ciclo suelen ser germinales, lo que quiere decir que se heredan de uno de los progenitores del paciente, de modo que todas sus células tienen la mutación. Esto también implica que el ciclo de Krebs tiene un fallo funcional en estos pacientes, por lo que, cuando un tumor ha sido tratado mediante cirugía, necesitarán un seguimiento clínico estrecho, ya que hay altas probabilidades de que se desarrollen más tumores a lo largo de su vida.

La importancia del seguimiento familiar

Teniendo en cuenta que estos tumores son los más hereditarios, la identificación de nuevos genes tiene un valor fundamental para poder ofrecer un diagnóstico a toda la familia del paciente en el que se ha identificado la mutación. Solo así podrán detectarse los tumores a tiempo. Por ello, el grupo ha ido recopilando desde 1996 un amplio registro de pacientes españoles a estudio de estas enfermedades, que integra en torno a 800 pacientes índice (entre familias y casos individuales) y que hoy por hoy constituye el mayor registro de muestras de pacientes de esta enfermedad en nuestro país.

“Una vez que se detecta una de estas mutaciones en una persona, como es probable que esté presente en otro miembro de la familia, comienza todo el proceso del estudio familiar”, explica Miguel Urioste, jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO, que desde 2001 ha prestado consejo genético a casi 6.000 pacientes de cánceres familiares. “Hay dos factores a tener en cuenta: por un lado, la penetrancia, es decir, saber qué porcentaje de personas que tienen el gen mutado desarrollarán la enfermedad; y, por otro lado, si hay riesgo a desarrollar otro tipo de tumores. En el caso de DLST, al ser la primera vez que se relaciona con cáncer, estos datos todavía no se conocen”.

Otro enigma pendiente es por qué DLST se comporta de forma diferente a otros genes del ciclo de Krebs en la enfermedad. En términos generales, el 20% de los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma desarrollarán una enfermedad metastásica. Los pacientes con mutaciones en este ciclo tienen un mayor riesgo a desarrollar metástasis, debido a que dichas mutaciones causan alteraciones en la expresión de muchos genes, entre ellos algunos relacionados con procesos de invasión. Sin embargo, DLST no muestra este comportamiento.

Para resolver estas y otras cuestiones pendientes, serán necesarios nuevos estudios. Mercedes Robledo dirige el grupo de trabajo de paragangliomas/feocromocitomas de la red europea de investigadores ENS@T: “Allí llevaremos una propuesta para hacer un estudio del gen en todo el mundo”.

El cerebro produce miles de neuronas nuevas hasta pasados los 80 años

Investigadores españoles observan una alta capacidad de regeneración en el hipocampo, epicentro de la memoria y el aprendizaje

Varios investigadores observan muestras cerebrales en una imagen de archivo.

Durante más de siete años, la bióloga María Llorens ha recopilado cuidadosamente trocitos de cerebro de personas fallecidas. Algunas no sufrían ninguna enfermedad neurodegenerativa y otras tenían indicios claros de alzhéimer. Un neuropatólogo extrajo de cada cerebro el hipocampo, el epicentro de la memoria, tomó muestras de un centímetro de lado, aplicó productos químicos para conservarlas sin dañarlas y se las envió a Llorens. Ella las cortó en finísimas láminas de cinco micras para poder observarlas al microscopio. En total, consiguió muestras de 58 personas que eran como oro puro, pues este tipo de material biológico es escaso debido al reducido número de cuerpos donados a la ciencia.

Gracias al estudio de esos cerebros el grupo de investigación de Llorens en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa ha confirmado que los humanos generamos neuronas nuevas a lo largo de toda la vida. Hasta personas cercanas a los 90 años producen decenas de miles de células nerviosas nuevas que son esenciales para la memoria y el aprendizaje.

María Llorens (centro) junto a su grupo de investigación en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM)

El estudio, publicado hoy en Nature Medicine, es una nueva y contundente entrega en una polémica científica que se ha intensificado recientemente: ¿nacemos con un número determinado de neuronas y las vamos perdiendo a lo largo de la vida o hay regeneración? La respuesta tiene importantes implicaciones tanto para el funcionamiento básico de la mente como para abordar sus enfermedades, especialmente las degenerativas como el párkinson o el alzhéimer.

La regeneración neuronal —neurogénesis— en el hipocampo se ha observado en ratones y en primates. Desde 1998, varios estudios han demostrado con métodos diferentes que también los humanos producen neuronas nuevas en el hicocampo. Uno de los más originales fue Jonás Frisén, del Instituto Karolinska, que usó isótopos del carbono 14 liberado por bombas nucleares detonadas durante la Guerra Fría para calcular la edad de las neuronas en muestras cerebrales de 55 personas fallecidas. El equipo observó que el giro dentado, parte del hipocampo, contenía cientos de neuronas nacidas después de las explosiones cuando las personas ya eran adultas.

La polémica llegó con Arturo Álvarez-Buylla, premio Príncipe de Asturias en 2011 por su estudio de la neurogénesis. Su equipo intentó demostrar la existencia de neuronas jóvenes en muestras cerebrales de 59 personas de diferentes edades, desde fetos a adultos. En contra de lo que esperaba, sus resultados, publicados el año pasado, mostraron que la producción de neuronas nuevas se desploma tras el primer año de vida y desaparece al final de la infancia.

“Desde entonces este campo se sumió en el desconcierto”, reconoce Llorens. Su estudio ha analizado el giro dentado de 13 personas fallecidas entre los 43 y los 87 años que no sufrían enfermedades neurológicas. Los científicos aplicaron a las muestras cuatro anticuerpos que se unen a la doblecortina, una proteína de neuronas en desarrollo. Así, se detectaron unas 30.000 neuronas jóvenes por milímetro cúbico de cerebro en una zona del giro dentado conocido como capa granular. Las neuronas jóvenes suponen un 4% del total de neuronas presentes en esta zona del hipocampo, una cantidad “sorprendentemente alta”, reconoce Llorens.

El trabajo detecta una ralentización de la producción de nuevas neuronas según avanza la edad, por lo que las personas más jóvenes tienden a tener más que las más mayores. “Las neuronas granulares son las primeras que reciben un estímulo nervioso llegado de otras zonas del cerebro y permiten que sea procesado y enviado a otras áreas, por lo que tiene sentido que sean las que se regeneran a lo largo de la vida”, explica Llorens.

También se ha analizado el encéfalo de 45 personas con alzhéimer. En las fases más tempranas de la enfermedad, cuando ni siquiera se detectan agregaciones de proteínas típicas de la dolencia, existen unas 20.000 neuronas jóvenes por milímetro cúbico, un 33% menos que en las personas sanas, según el estudio. Los enfermos más avanzados tienen apenas 11.000 (un 63% menos), y representan solo el 1,5% del área del hipocampo analizada.

Los investigadores especulan con que este tipo de neuronas podría funcionar como un método de diagnóstico temprano del alzhéimer—para lo que antes habría que desarrollar un método no invasivo para usarlo en personas vivas sin causar daños— o incluso ser la base de una intervención terapéutica para aumentar el número de neuronas regeneradas.

“La memoria y la capacidad de aprendizaje están disminuidas por la enfermedad de alzhéimer y los resultados que hemos obtenido lo apoyan y explican un posible mecanismo”, explica Jesús Ávila, investigador del Severo Ochoa y coautor del trabajo, en el que también han participado investigadores del CSIC, el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas, el banco de cerebros de la Fundación CIEN, y la Universidad Europea de Madrid.

El tratamiento químico que se aplica a las muestras cerebrales una vez fallecida la persona puede explicar por qué otros grupos no veían neurogénesis en adultos. Cuanto más tiempo se dejan las muestras en paraformaldehido para fijarlas, menos neuronas en estado de maduración se detectan. El estudio muestra que en el cerebro de una misma persona se pueden detectar miles de neuronas en maduración o no ver ninguna cuando la muestra se ha dejado fijando más de 12 horas. Esto puede explicar por qué Álvarez-Buylla no las encontraba en las muestras de adultos.

El neurobiólogo mexicano Álvarez-Buylla considera que la cuestión no está zanjada. “Nosotros estudiamos cerebros que habían estado fijados menos de 12 horas y no encontramos neuronas, aunque usamos un anticuerpo diferente”. “Las neuronas inmaduras que ellos detectan son muy grandes, parecen de hecho totalmente maduras por el tamaño, y sorprende que bajo ellas no haya otra capa con células inmaduras más pequeñas. Este es un problema bien complicado que se remonta más de un siglo, a la época de Ramón y Cajal. Tal vez necesitemos métodos alternativos para poder zanjar la cuestión”, resalta.

El año pasado, Maura Boldrini, psiquiatra de la Universidad de Columbia (EE UU), detectó regeneración neuronal en personas de 14 a 79 años. Aunque veían un declive con la edad, el estudio demostraba que personas mayores sin enfermedades neurológicas conservan esta capacidad regenerativa y especulaba que tal vez este sea un mecanismo que protege la mente de los achaques de la edad. “Este estudio aporta una confirmación muy importante”, opina la psiquiatra.

Boldrini estudia la conexión entre neurogénesis y depresión. “Hemos demostrado tanto en ratones como en humanos que los antidepresivos aumentan la producción de neuronas nuevas en el hipocampo”, explica. “Este tipo de neuronas están involucradas en la respuesta emocional al estrés y la memoria, dos capacidades que se ven mermadas con la depresión. A su vez estas neuronas conectan con la amígdala, que controla el miedo y la ansiedad, y a su vez esta conecta con otros puntos encargados de la toma de decisiones, capacidades que también se ven afectadas por la depresión”, resalta la psiquiatra.

Para Juan Carlos Portilla, vocal de la Sociedad Española de Neurología, “este trabajo despeja las dudas que habían planteado estudios anteriores, que no eran tan detallados metodológicamente”. “Una de las cosas más interesantes es que desvela un nuevo mecanismo patogénico de la enfermedad de alzhéimer”, destaca.

Científicos españoles demuestran que el cerebro humano produce nuevas neuronas hasta los 90 años

Este mecanismo, sin embargo, se encuentra dañado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Un medicamento contra el VIH podría servir para tratar el Alzheimer.

Recreación por ordenador de un cerebro humano.

Un estudio de investigadores españoles ha demostrado que una región del cerebro humano, conocida como giro dentado, produce nuevas neuronas hasta la novena década de vida. Este mecanismo, denominado neurogénesis hipocampal adulta, se encuentra dañado en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los resultados del trabajo han sido publicados en la revista Nature Medicine.

“A pesar de producirse una ligera reducción en la cantidad de neuronas generadas durante el envejecimiento, un gran número de estas neuronas se encuentra aún presente en el giro dentado de individuos que no padecen ninguna enfermedad neurológica al menos hasta los 87 años de edad”, explica la coordinadora del estudio, María Llorens-Martín, también investigadora en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid).

Este estudio es el resultado de la colaboración de investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned), la Fundación CIEN y la Universidad Europea de Madrid.

Las personas con Alzheimer

El estudio también analiza de manera comparada el proceso de neurogénesis hipocampal adulta en un grupo de 13 individuos sanos y 45 pacientes de la enfermedad de Alzheimer.

Los autores han descubierto que el número de nuevas neuronas disminuye de manera drástica en los estadíos iniciales de la enfermedad, para continuar decreciendo progresivamente a medida que avanza la dolencia. Además, estas células encuentran problemas en distintas etapas del proceso madurativo de las neuronas. Como consecuencia de este bloqueo, el número de neuronas generadas que finalmente alcanza la maduración total es mucho menor en estos pacientes.

“Estos hallazgos tienen una gran importancia en el estudio de las enfermedades neurodegenerativas y concretamente en el estudio de la enfermedad de Alzheimer. En este sentido, la detección precoz de una disminución en la generación de nuevas neuronas podría ser un marcador temprano de la enfermedad”, explica.

“Por otra parte, si fuera posible incrementar el nacimiento y maduración de las nuevas neuronas de una manera similar a como se hace en los ratones de laboratorio, podrían abrirse nuevas posibilidades terapéuticas que podrían ser útiles para paliar o ralentizar el avance de esta enfermedad”, concluye la investigadora.



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