Desarrollan un test para una enfermedad rara con solo 17 afectados en el mundo

El estudio se ha realizado en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV)

Una investigación coordinada por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIF) han permitido desarrollar un test para identificar qué niños afectados por la deficiencia de CAD, una enfermedad rara con solo 17 afectados en el mundo, pueden beneficiarse de un tratamiento con uridina, un suplemento nutricional.

La deficiencia de CAD es un trastorno grave y algunos de los niños afectados no sobreviven después de los dos años, otros experimentan retrasos en el desarrollo, convulsiones y otros síntomas graves, según un comunicado del CSIC.

Los resultados del estudio realizado por el grupo de investigación, coordinado por Santiago Ramón-Maiques, del CSIC en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), y publicados en la revista Genetics in Medicine, muestran cómo un suplemento nutricional puede mejorar drásticamente los síntomas de los niños con esta enfermedad rara.

El IBV es sede del Grupo 739 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) del que Ramón-Maiques es colaborador, junto con otros investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (La Jolla, EE.UU.).

Los investigadores han creado un test celular para estudiar cuáles de las más de 1.000 variaciones encontradas en el gen CAD son patogénicas y el trabajo ha identificado a 11 niños con una deficiencia de CAD que probablemente podrán beneficiarse de un tratamiento con uridina, un suplemento nutricional que ha mejorado radicalmente la vida de otros niños con esta dolencia.

La deficiencia de CAD es un trastorno que ocurre cuando ambas copias del gen contienen mutaciones dañinas y el cuerpo no puede producir uridina, una molécula esencial para el metabolismo, según las fuentes, que indican que solo 17 personas en el mundo tienen la afección, incluidos los 11 niños identificados en este estudio.

Si bien hay más de 1.000 variaciones conocidas en el gen CAD, hasta ahora los científicos no sabían si un cambio era simplemente una variante que no altera la función o una mutación que interrumpe la producción de uridina. Esta información es necesaria para que los médicos determinen la mejor manera de cuidar a estos niños.

Ramón-Maiques inició su trabajo sobre CAD en el IBV, lo continuó en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, CSIC) de Madrid y de nuevo regresó al IBV, donde creó con su grupo de investigación un ensayo celular que permite evaluar si una variación de CAD inactiva esta proteína y afecta a la producción de uridina.

Según explica, “probamos los efectos de las variaciones observadas en el gen CAD en 25 niños sospechosos de déficit CAD, es decir, que tenían síntomas que coincidían con los de la enfermedad y en sus genomas estaban presentes formas variantes en ambas copias del gen CAD”.

“Entre ellos hemos encontrado 11 niños con ambas copias del gen realmente dañadas, y que podrían beneficiarse del tratamiento con uridina”, ha destacado para añadir que han desarrollado un ensayo que muestra de forma rápida y segura los efectos de ciertas variaciones en el gen CAD.

“Esta información permite decidir si los médicos tendrán que seguir buscando mutaciones causantes de las manifestaciones clínicas o, por el contrario, indicarán que hay que comenzar inmediatamente la terapia con uridina”, ha afirmado.

Estudios recientes han demostrado que administrar uridina a estos niños, una sustancia que está disponible como suplemento nutricional, puede mejorar drásticamente sus síntomas, ya que al tomarlo dejaron de tener convulsiones, su desarrollo cognitivo y motor mejoró y aumentó su estado de alerta.

“Nuestros resultados identificaron a niños que tienen mutaciones en ambas copias del gen CAD y probablemente se beneficiarían de la terapia con uridina. Con este ensayo podemos proporcionar esperanza a algunas familias, al tiempo que evitamos que otros tengan expectativas poco realistas”, concluye Ramón-Maiques.

Fuente: www.elperiodicodeaqui.com

La FDA aprueba el primer tratamiento dirigido a una mutación rara causante de la distrofia muscular de Duchenne

PUBLICADO EN ENERO 22, 2020
Rubén Megía González, Genotipia

La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.) ha aprobado un nuevo tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne, dirigido a una mutación concreta que afecta al 8% de los enfermos de esta enfermedad.
La distrofia muscular de Duchenne es un tipo de distrofia muscular de origen genético, que afecta a 1 de cada 3 600 individuos varones. Esta enfermedad se hereda de forma recesiva, ligada al cromosoma X, y está caracterizada principalmente por una debilidad muscular que aumenta de forma progresiva. Los enfermos con distrofia muscular de Duchenne también pueden presentar fatiga, problemas de aprendizaje y discapacidad intelectual.

La distrofia muscular de Duchenne es causada por alteraciones en el gen DMD, que ocasionan un déficit o ausencia de distrofina, una importante proteína citoesquelética. El déficit de distrofina se traduce posteriormente en el deterioro muscular característico, que se observa desde edades tempranas.
distrofia muscular duchenne

Actualmente, no existe una cura conocida para la distrofia muscular de Duchenne, aunque sí existen diferentes estrategias terapéuticas para paliar los síntomas de la enfermedad, como la administración de creatina o esteroides, que consiguen decelerar la pérdida de funciones motoras. Pese a las recientes mejoras en los tratamientos, el pronóstico para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne todavía es grave.

El tratamiento recientemente aprobado por la FDA consiste en la inyección del fármaco golodirsen. El fármaco golodirsen está dirigido específicamente a pacientes con una mutación que afecta únicamente al exón 53 del gen DMD. En concreto, esta mutación hace que, durante la traducción del ARN mensajero obtenido a partir de DMD, se produzca una distrofina disfuncional. Golodirsen induce la omisión del exón 53 de DMD durante la traducción del ARNm, lo que se traduce en una proteína funcional, aunque más reducida en tamaño.

La efectividad y seguridad del golodirsen fue previamente probada en un ensayo clínico, en el que se administró el tratamiento a un total de 25 pacientes con distrofia muscular de Duchenne. En general, los pacientes tratados mostraron un incremento significativo en sus niveles de distrofina funcional en músculo esquelético al ser tratados 48 semanas o más. Los resultados de este ensayo clínico parecen indicar que este tratamiento es efectivo para paliar los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne, aunque todavía es necesario realizar más estudios.

Entre los efectos secundarios que se han identificado en el ensayo clínico caben destacar los siguientes: fiebre, dolor de cabeza, tos, vómitos, dolor abdominal, náuseas y síntomas similares a los del resfriado común. Además, se han descrito otros efectos como erupción cutánea, fiebre, urticaria, dermatitis o descamación de la piel. En estudios previos con ratones también se ha observado toxicidad renal como efecto secundario del tratamiento con golodirsen.
El tratamiento con golodirsen ha sido aprobado conforme al Programa de Aprobación Acelerada de la FDA. Este programa fue puesto en marcha en 1922 con el fin de aprobar fármacos para enfermedades graves que todavía no disponen de un tratamiento efectivo. Actualmente, como parte del proceso de aprobación acelerado, se ha puesto en marcha un nuevo ensayo clínico, que busca evaluar los beneficios y efectos secundarios del fármaco. En caso de no demostrarse la eficacia del tratamiento, la FDA podría retirar la aprobación del mismo.

La aprobación de Vyondys 53, el nombre comercial del tratamiento, no es la primera iniciativa de la FDA para proporcionar mejores opciones para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne. El día 19 de septiembre de 2016, esta organización aprobó de forma acelerada Exondys 51 (eteplirsen), un fármaco cuya acción es similar, dirigido a otras mutaciones causantes de este tipo de distrofia. Ambos tratamientos son comercializados por la empresa Sarepta Therapeutics y, juntos, ofrecen opciones de tratamiento para casi el 20% de los pacientes.

Fuente: FDA grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne muscular dystrophy mutation, FDA. Enlace: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-first-targeted-treatment-rare-duchenne-muscular-dystrophy-mutation

 

 

Investigadores del Instituto Scripps desarrollan un método para regular la expresión génica en terapia génica

PUBLICADO EN ENERO 28, 2020
Amparo Tolosa, Genotipia

La terapia génica representa una de las mejoras estrategias de la medicina para tratar múltiples enfermedades que carecen en la actualidad de tratamiento efectivo. La idea básica de la terapia génica es introducir en las células del paciente las instrucciones genéticas destinadas a reponer un producto génico defectuoso o ausente o a corregir un error en el genoma que causa la enfermedad. Si bien la teoría es simple, alcanzar el desarrollo tecnológico para introducir las instrucciones genéticas en las células y controlar de forma precisa su expresión ha llevado varias décadas y todavía sigue en proceso de optimización.

En esta línea, el equipo de investigadores del Instituto Scripps dirigido por Michael Farzan, ha desarrollado y optimizado un mecanismo que permite controlar la expresión de los genes en una terapia génica. Esta estrategia podría proporcionar mayor seguridad a la terapia génica además de mejorar su efectividad a largo plazo.

material genético células
La terapia génica consiste en introducir material genético en las células del paciente para reponer o corregir la actividad genética. Imagen: National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

Los investigadores han utilizado una construcción genética que contiene el gen terapéutico e incluye un interruptor molecular para controlar su expresión, es decir, para regular cuanta proteína terapéutica produce. El interruptor genético consiste en la secuencia de ADN correspondiente a una ribozima, un fragmento de ARN con capacidad catalítica que induce cortes en su propia estructura.

Cuando el interruptor está intacto o “apagado”, el ARN que lo contiene –y contiene también el ARN mensajero del gen terapéutico –es fragmentado antes de poder producir la proteína de interés. El control de la expresión del gen terapéutico o de interés viene determinado por la utilización de moléculas pequeñas que bloquean en sitio de corte del ARN catalítico e impiden la fragmentación del ARN. Estas moléculas que “encienden el interruptor”, denominadas morfolinos, son específicas frente al ARN correspondiente al interruptor molecular y ofrecen una ventaja importante: su utilización ya ha sido considerada segura en otras situaciones.

Para probar la efectividad del sistema, los investigadores realizaron una prueba de concepto en ratones con una terapia génica para un tipo de anemia relacionada con la enfermedad renal crónica. El tratamiento habitual para esta anemia, causada por la deficiencia de proteína eritropoyetina (EPO) es la administración de proteína EPO recombinante a los pacientes, lo que conlleva un aumento en el riesgo de complicaciones cardiovasculares. En este contexto, disponer de opciones terapéuticas alternativas podría mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Los investigadores inyectaron las instrucciones genéticas correspondientes al gen que codifica para la eritropoyetina, incluyendo la secuencia correspondiente a una ribozima seleccionada, en el músculo de ratones vivos. Este tratamiento por sí mismo suprimía la expresión de proteína EPO a niveles muy bajos.

El siguiente paso del equipo fue administrar morfolinos al tejido tratado con la terapia génica para determinar si podían controlar la expresión del gen terapéutico. Tras inyectar los morfolinos, el equipo observó un incremento significativo de la expresión de EPO, expresión que se mantenía de forma constante durante un tiempo prolongado durante más de una semana. Esta expresión mantenida conseguía aumentar en gran medida de la vida media de la proteína EPO biodisponible, respecto a la de la proteína EPO cuando es administrada de forma directa.

“Creo que nuestra aproximación ofrece la única forma práctica en la actualidad para regular la dosis de una terapia génica en un animal o un humano”

, ha destacado Farzan. “La simplicidad de la técnica y el hecho de que los morfolinos han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. podría permitir que el nuevo sistema de activación de transgenes sea utilizado en una amplia variedad de terapias génicas”.
Los resultados del trabajo proporcionan un mecanismo para regular la expresión de genes terapéuticos en el contexto de la terapia génica. Esta estrategia podría ser de utilidad en múltiples contextos, como por ejemplo, cuando el objetivo es obtener una elevada expresión de los genes terapéuticos. La secuencia del elemento regulador o interruptor optimizado por los investigadores es de apenas 63 pares de bases por lo que su inclusión en las instrucciones genéticas de la terapia génica no es un problema. Además, el sistema desarrollado por los investigadores permite la expresión sostenida de proteínas de interés, lo cual resulta especialmente ventajoso en proteínas que al igual que la EPO, tienen una vida media corta cuando se administran de forma directa.

Referencia: Zhong G, et al. A reversible RNA on-switch that controls gene expression of AAV-delivered therapeutics in vivo. Nat Biotech. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41587-019-0357-y

Fuente: New technology allows control of gene therapy doses. https://www.scripps.edu//news-and-events/press-room/2019/20191223-farzan-genetherapy.html

La investigación de las enfermedades raras

JOAQUÍN GÓMEZ CANO
7 DIC 2019 – 00:00 CET

Es evidente que buscar curas requiere investigación; pero investigar es muy caro y una empresa farmacéutica no gastará millones si sabe que, aunque tenga éxito, no recuperará su inversión. Ante esto, si el mayor número posible de países aportara fondos a un laboratorio internacional, creado con el único fin de investigar estas enfermedades, seguro que en pocos años muchas de ellas dejarían de ser un problema. ¿No están muchos países abordando en conjunto los problemas del cambio climático? Pues lo mismo se podría hacer en este campo.

Joaquín Gómez Cano. Villaviciosa de Odón (Madrid)

Investigadores del Instituto Salk amplían el rango de mutaciones que se pueden corregir con fines terapéuticos

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han desarrollado un método de edición del genoma que amplía el rango de mutaciones que se pueden corregir con fines terapéuticos.

En los últimos años, las técnicas de edición del genoma han avanzado lo suficiente como para representar la opción más prometedora de tratamiento para múltiples enfermedades genéticas. El reto al que se enfrentan los investigadores es encontrar o adaptar las herramientas de edición del genoma para resultar efectivas en las diferentes condiciones (regiones del genoma afectadas, efecto de la mutación patogénica, tipo celular afectado) en las que puede producirse una enfermedad genética.  Un ejemplo es optimizar las herramientas de edición del genoma para que funcionen tanto en células indiferenciadas que se dividen, como en células diferenciadas que han perdido la capacidad para dividirse.

En 2016 el equipo de investigadores del laboratorio de Juan Carlos Izpisúa, en el Instituto Salk de Estudios Biológicos, desarrolló una herramienta basada en CRISPR que permitía modificar el ADN de una célula que ya no puede dividirse. Este método, denominado HITI (de integración dirigida independiente de homología) combinaba el conocido CRISPR sistema de edición genómica con el aprovechamiento de un mecanismo de reparación del ADN presente en las células, la reparación mediante unión de extremos no homólogos (NHEJ).  CRISPR facilitaba la especificidad para reconocer una secuencia e introducir un corte en el ADN y la optimización de métodos para favorecer NHEJ aumentaba la eficacia para introducir ADN en localizaciones específicas del genoma.

Neurona cuyo ADN ha sido modificado utilizando la tecnología SATI. Imagen: Instituto Salk.

Recientemente, el equipo ha publicado los detalles de una nueva herramienta  que supone una mejora sobre HITI. SATI, nombre que recibe la nueva aproximación, añade un nuevo rasgo al sistema. SATI permite abordar enfermedades que hasta el momento resultaban demasiado complejas para plantear la edición del genoma: enfermedades causadas por mutaciones dominantes (en las que la presencia de mutaciones en una de las dos copias de un gen es suficiente para causar la enfermedad) en las que las células afectadas son células adultas diferenciadas. Con SATI, cuando el sistema CRISPR identifica la región de interés e introduce un corte en la doble cadena de ADN, se favorece la inserción de una copia funcional del gen en la región no codificante situada delante de la copia mutante. Así, el sistema promueve que se active la copia funcional y no la mutante.

Como prueba de concepto de la efectividad del sistema SATI los investigadores recurrieron a un modelo en ratón de progeria, una enfermedad de envejecimiento acelerado causada por una mutación dominante en el gen LMNA. Los investigadores administraron el tratamiento con los componentes del sistema por medio de una inyección intravenosa y esperaron entre 12 y 17 semanas para ver el resultado. Tras este periodo de tiempo el equipo observó una mejora en diferentes fenotipos asociados al envejecimiento, así como una extensión en la esperanza de vida de los animales (hasta un 45% respecto a los animales con progeria).

Los resultados del trabajo muestran la viabilidad de SATI para corregir in vivo, en los propios animales afectados, un error genético, introduciendo copias normales del gen en el genoma de las células de diferentes tejidos.

Tras los prometedores resultados preliminares, el siguiente paso de los investigadores será aumentar la eficiencia de la estrategia para introducir ADN en las células. “Específicamente, investigaremos los detalles de los sistemas celulares implicados en la reparación del ADN, para refinar la tecnología SATI  incluso más, para una mejor corrección del ADN”, destaca Reyna Hernandez-Benitez investigadora postdoctoral en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte.

Investigación original: Suzuki K, et al. Precise in vivo genome editing via single homology arm donor mediated intron-targeting gene integration for genetic disease correction. Cell Research. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41422-019-0213-0

Fuente: A novel technology for genome-editing a broad range of mutations in live organisms. https://www.salk.edu/news-release/a-novel-technology-for-genome-editing-a-broad-range-of-mutations-in-live-organisms/

Milasen, un medicamento único creado para una única paciente

Amparo Tolosa, Genotipia

 La medicina personalizada no es un concepto moderno.  Es una aproximación cuyo objetivo es proporcionar el mejor cuidado o tratamiento para un paciente en función, no solo de sus características clínicas, sino también de su estilo de vida o el ambiente al que está expuesta. Con el desarrollo de la genética la medicina personalizada ha adquirido un nuevo nivel, la posibilidad de identificar la causa de la enfermedad de una persona y diseñar un tratamiento dirigido a hacerle frente. Esta situación ha llevado también a empezar a hablar de medicina de precisión, como aquella en la que la estrategia terapéutica está basada en características muy concretas.

 

La medicina personalizada aborda a los pacientes considerando no solo sus características clínicas sino estilo de vida, genética o ambiente al que está expuesta.

 El ejemplo más extremo de medicina personalizada es el recientemente desarrollado milasen, un medicamento creado para un único paciente, Mila Makovec. A los seis años Mila fue diagnosticada con enfermedad de Batten, un trastorno neurodegenerativo hereditario que cursa con retinopatía, convulsiones y un deterioro de las capacidades mentales y motoras.  Sin tratamiento disponible.

Cuando el genoma de Mila fue secuenciado para identificar la causa concreta de su enfermedad, los investigadores encontraron que ninguna de las dos copias del gen MFSD8 de Mila era funcional. En una de ellas había una mutación patogénica y en la otra se había producido la inserción de un elemento genético móvil que afectaba al procesado del ARN mensajero del gen. Sin un gen MFSD8 funcional, Mila no producía una proteína necesaria para que los lisosomas puedan realizar actividad recicladora o procesadora de moléculas en la célula. Como resultado, en sus células se acumulaban proteínas o sustancias que comprometían su correcto funcionamiento.

Con la información genética de Mila los investigadores han desarrollado un tratamiento exclusivo destinado a favorecer la producción de moléculas de ARN mensajero del gen MFSD8 funcionales. Este tratamiento consiste en unos oligonucleótidos específicos que reconocen el ARN del gen MFSD8 de Mila (la copia que incluye la inserción). Un tratamiento totalmente personalizado.

Habitualmente, el desarrollo de un fármaco conlleva ensayos preclínicos en animales, ensayos clínicos con pacientes y sobre todo, mucho tiempo. En este caso, en menos de año y medio, los investigadores  seleccionaron los oligonucleótidos más efectivos, realizaron todas las pruebas en células obtenidas de Mila y, tras evaluar la toxicidad y obtener la autorización institucional pertinente, administraron el fármaco a la  joven paciente.

Un artículo publicado en el New England Journal of Medicine describe todo el protocolo seguido por los investigadores, desde el análisis del genoma de Mila hasta los últimos resultados del tratamiento, que se muestran muy prometedores. Mila tiene menos convulsiones, que además, duran menos, y muestra mejoras en algunos de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, no ha habido cambios ni mejoras en otros rasgos de su enfermedad.

Timothy Yu, Mila y su madre. Imagen: Boston Children’s Hospital.

El caso de Mila ha levantado muchas cuestiones sobre el desarrollo de tratamientos personalizados para pacientes individuales. Una de ellas es quién va a hacerse cargo del enorme coste económico que supone desarrollar un fármaco para un único paciente. Los investigadores que han diseñado el milasen no han querido hacer público lo que ha costado todo el proceso, pero se estima que ha necesitado más de 1 millón de dólares. En este caso, el milasen ha sido financiado por el Hospital de Niños de Boston (el centro donde se ha realizado la investigación), varias becas de investigación y dos fundaciones, una de ellas creada por los padres de Mila.

Otra de las cuestiones a tener en cuenta en ensayos clínicos de un único paciente, planteada en un editorial que acompaña al artículo, es garantizar que hay suficientes evidencias para utilizar un fármaco en un paciente. En este aspecto, la industria farmacéutica tiene un papel importante también, ya que en su mano está realizar las primeras pruebas de seguridad de los tratamientos para iniciar este tipo de ensayos.

Además, hay que considerar qué condiciones o qué pacientes son mejores candidatos para plantear una terapia y cómo el tratamiento de estos pacientes puede ser integrado en un Sistema de Salud.

Todos estos aspectos deberán ser evaluados en el futuro por las personas implicadas: investigadores, organizaciones de pacientes, organismos reguladores e industria, entre otros. De momento, el Hospital de Niños de Boston, donde se ha desarrollado el milasen, pretende acelerar el descubrimiento de terapias dirigidas a niños con condiciones poco frecuentes. Para ello utilizará la experiencia obtenida con el milasen en el desarrollo de protocolos con los que abordar casos similares.

 

El desarrollo del milasen es un caso excepcional, puesto que en poco menos de dos años se identificó la mutación responsable de la enfermedad, se diseñó el tratamiento, se obtuvo aprobación para su utilización y se inició el tratamiento de la paciente. Imagen: Boston Children’s Hospital.

  “No hay incentivos comerciales para manejar estos pacientes  ahora mismo”, destaca Timothy Yu, investigador del Hospital de Niños de Boston de la Universidad de Harvard responsable del diseño y desarrollo del milasen.

“Hay categorías completas de enfermedades con poblaciones demasiado pequeñas para atraer el esfuerzo de la industria. Pero en un hospital de niños con un foco principal en la investigación podemos enfocarnos en estas condiciones raras. Creo que algunas de las partes más interesantes de la ciencia son aquellas que ocurren cuando tratas de hacer algo nuevo, cuando no hay una receta”.

Los investigadores estarán especialmente atentos a identificar casos que puedan ser tratados mediante oligonucleótidos que regulen la correcta expresión del gen. En la actualidad existen otros fármacos ya aprobados basados en esta misma idea, como el eteplirsen, dirigido a pacientes con distrofia muscular de Duchenne portadores de una mutación concreta o el nurinersen, para la atrofia muscular espinal.

Investigación original: Kim J, et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1813279

Fuentes:

Woodcock J y Marks P. Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe1911295

Shooting for the moon: From diagnosis to custom drug, in one year. http://discoveries.childrenshospital.org/milasen-batten-disease/

El 89% de las enfermedades genéticas podrían ser curadas con una nueva técnica de edición de ADN

Un estudio de Harvard y el MIT logra una edición de ‘alta precisión’ para el genoma humano a partir de la técnica de CRISPR

adn-investigacion

DOMÉNICO CHIAPPE Madrid Lunes, 21 octubre 2019, 19:37 El Comercio.es


Una nueva técnica de edición de ADN podría corregir un 89% de las variantes genéticas humanas que causan enfermedades. Se trata de la herramienta de ‘alta precisión’ -o ‘súper precisa’- del CRISPR que ha sido desarrollada en el Instituto Broad de la Universidad de Harvard y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). El estudio dirigido por el biólogo químico David Liu prueba una alternativa de edición del genoma que mejora la técnica y los resultados obtenidos hasta ahora.

«La mayoría de las variantes genéticas que causan enfermedades son difíciles de corregir de manera eficiente y sin exceso de efectos secundarios», dicen los investigadores en la revista ‘Nature’.

El método presentado es «versátil y preciso», ya que «escribe directamente nueva información genética en un sitio específico del ADN».

La investigación se centró en dos enfermedades: «aplicamos la edición principal en células humanas para corregir de manera eficiente y con pocos efectos secundarios a las causas genéticas primarias de la enfermedad de células falciformes (la anemia, por ejemplo) y la enfermedad de Tay-Sachs», una enfermedad degenerativa hereditaria que afecta el sistema nervioso.

De manera técnica, el artículo explica que se deterioró una enzima (Cas9, muy utilizada en técnicas de CRISPR) y se fusionó a otra (transcriptasa inversa). Una vez en su destino de la cadena celular, actuaban en equipo. Primero una cortaba y luego la otra reparaba.

Reparación dirigida

En otras palabras, la técnica de ‘alta precisión’ corta el ADN en el sitio del genoma programado por los científicos, rompe la cadena de doble hélice, y repara el «daño». Es decir, cura alguna de las 75.000 variantes de ADN asociadas a alguna enfermedad antes de que aparezca. Con la técnica actual, puede haber efectos secundarios al cortar más de lo deseado, y alterar las secuencias de ADN que permiten el buen funcionamiento del organismo, señala ‘Nature’.

En sus resultados, los autores del artículo ‘La nueva herramienta CRISPR súper precisa podría abordar una gran cantidad de enfermedades genéticas’ aseguran que esta edición fue admitida por «cuatro líneas celulares humanas y neuronas corticales de ratón», aunque con una «eficacia variable». «La edición ‘prime’ ofrece ventajas de eficiencia y pureza en la reparación dirigida», en comparación con la edición base de CRISPR y «amplía sustancialmente el alcance y las capacidades de la edición del genoma», sostienen. En resumen, «podría corregir aproximadamente el 89% de las variantes genéticas patógenas conocidas en los humanas», sostienen en el artículo.

La edición ‘prime’ se probó en «más de 175 ediciones en células humanas, incluidas inserciones dirigidas y doce tipos de mutación puntual», explican los científicos. La cuestión de fondo es hacer sustituciones de las «letras» del ADN de manera exacta. En esta investigación se trabajó en una enfermedad ocasionada por la alteración de una sola letra (anemia) y por varias letras del genoma humano (Tay-Sachs).

«Este primer estudio es solo el comienzo, y no el final, (…) para poder hacer cualquier cambio de ADN en cualquier posición en un organismo», afirmó Liu a ‘Nature’.

Izpisúa crea embriones artificiales a partir de una única célula de la oreja de un ratón


El investigador Juan Carlos Izpisúa posa con la foto de un embrión artificial. Instituto Salk

El científico plantea utilizar estas estructuras vivas para probar medicamentos y estudiar el desarrollo embrionario

El científico Juan Carlos Izpisúa ha dado un paso más hacia el futuro que imagina: la creación de miles de embriones humanos artificiales en el laboratorio para investigar en ellos la toxicidad de nuevos medicamentos o los efectos de mutaciones genéticas generadas previamente. El equipo de Izpisúa, del Instituto Salk de EE UU, ha logrado coger una célula de la oreja de un ratón, reprogramarla y crear a partir de ella una pelota de 100 células similar al desarrollo embrionario que en condiciones normales conduce al nacimiento de un animal. Es, según relata, el “embrión artificial” más avanzado conseguido hasta la fecha.

Izpisúa, nacido en Hellín (Albacete) en 1960, cree que esta estrategia servirá para entender mejor el inicio de la vida. “Estas primeras etapas del desarrollo del embrión tienen profundas implicaciones en el éxito de un embarazo, en cómo los órganos se forman e, incluso, en enfermedades posteriores, como el alzhéimer”, explica el investigador. “El desarrollo de estas técnicas para obtener estructuras similares a embriones podría evitar la necesidad de destruir embriones naturales para modelar enfermedades, descubrir fármacos y caminar hacia la medicina personalizada”, sostiene.

Un ser humano surge a partir de una sola célula producto de la fusión de un óvulo de la madre y un espermatozoide del padre. Esa única célula todopoderosa tiene todas las instrucciones para dar lugar a una persona con 37 billones de células, cada una con su función. Cuando el embrión tiene apenas 100 células, a los cinco o seis días de la fecundación, se llama blastocisto. Esa es la estructura que ha recreado el equipo de Izpisúa en el laboratorio a partir de una sola célula de ratón y una sopa química. Los autores se refieren a su creación como embrión sintético, embrión artificial o blastoide.

“Las innovaciones médicas que cambian la vida a menudo plantean cuestiones éticas, es natural”

, afirma Izpisúa

“Sé que esta investigación generará preocupaciones éticas si realizamos estos experimentos con células humanas. Desde un punto de vista puramente científico, todavía estamos lejos de generar embriones completamente funcionales en ratones, no hablemos ya en humanos. Pero creo que es importante entablar ya este debate. Las innovaciones médicas que cambian la vida a menudo plantean cuestiones éticas, es natural”

, afirma Izpisúa.

Su equipo también ha generado embriones de mono con células humanas en China, según adelantó EL PAÍS este verano. La creación de estas quimeras, según el investigador, persigue el objetivo final de generar órganos para trasplantes.

Los embriones artificiales generados por Izpisúa no pueden dar lugar a embriones funcionales, ya que las células se multiplican formando un engendro de tejido desorganizado cuando son implantadas en el útero de una ratona. Los científicos trabajan ahora para perfeccionar la técnica y obtener embriones sintéticos que sí sean capaces de desarrollarse hasta las etapas en las que se forman los órganos. El equipo de Izpisúa plantea usarlos como “semillas” para obtener “organoides” que abastezcan al sistema de trasplantes de órganos. “Está claro que habrá que abordar muchas regulaciones y pautas que están vigentes actualmente antes de avanzar en cualquier tipo de modelo humano”, reconoce Izpisúa.


Imagen de un embrión artificial creado por el equipo de Izpisúa. Instituto Salk

En la nueva investigación, que se publica hoy en la revista especializada Cell, ha participado también la bióloga Estrella Núñez, vicerrectora de la Universidad Católica de Murcia, la entidad que ha financiado parte de los experimentos y en la que también trabaja Izpisúa.

“La generación de estos blastoides, que evita no solo el uso de embriones naturales sino también el uso de gametos [óvulos y espermatozoides], nos va a permitir estudiar las etapas más importantes del desarrollo embrionario de un organismo y, por consiguiente, estamos convencidos de que tendrá grandes implicaciones para mejorar la salud humana”

, sostiene Núñez.

El ingeniero biomédico Jianping Fu pide pautas de supervisión ética antes de generar un embrión artificial humano
Sus resultados “pueden suponer un avance en el estudio de los blastocistos sin los dilemas que plantea la investigación con embriones y preembriones”, opina el jurista Federico de Montalvo, presidente del Comité de Bioética de España, el máximo órgano consultivo del Gobierno en el ámbito de la ética científica. “El riesgo es el uso posible, no la invención en sí”, subraya De Montalvo, que imagina posibles aplicaciones hoy lejanísimas, como intentar “mejorar al ser humano” o “crear seudohumanos de segunda categoría”.

El ingeniero biomédico Jianping Fu, de la Universidad de Míchigan (EE UU), logró en septiembre simular algunas etapas del desarrollo del embrión utilizando células madre pluripotentes humanas, con capacidad ilimitada de proliferación y con el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula de una persona adulta. Este tipo celular todopoderoso se puede obtener directamente de embriones o mediante la reprogramación de células adultas en el laboratorio. La legislación de EE UU, como la de España, permite investigar en el laboratorio con embriones humanos sobrantes de las clínicas de fertilidad, hasta los 14 días después de la fecundación.

A juicio de Fu, el trabajo de Izpisúa “representa un gran logro en el apasionante campo de la construcción de embriones sintéticos”, al mostrar por primera vez que es posible crear estas estructuras a partir de una solitaria célula adulta. “Es muy emocionante, pero debemos ser plenamente conscientes de la sensibilidad ética que rodea esta investigación”, advierte Fu. “Deberíamos ser extremadamente cautelosos ante la idea de generar una estructura completa similar a un embrión humano, ya sea utilizando la estrategia empleada en este nuevo trabajo u otros métodos, antes de tener pautas de supervisión ética sobre la mesa”.

Viajamos a diferentes puntos de España para conocer las últimas líneas de investigación en ER

La Federación Española de Enfermedades Raras trabaja con el Comité Asesor Científico del CIBERER (SAB) integrando la perspectiva de los pacientes y las familias a las que representamos. Es por ello que, desde el 1 al 3 de octubre, nuestra directora, Alba Ancochea está viajando junto a este Comité Asesor para conocer las principales líneas de investigación sobre Enfermedades Raras.

Durante estos tres días, nos hemos trasladado a Santiago de Compostela, Zaragoza y Tenerife para visitar los tres grupos de CIBERER y para conocer dos grupos clínicos vinculados. Gracias a estas jornadas, hemos tenido la oportunidad de conocer de primera mano el grupo de investigación que lidera María Luz Couce en el Hospital Clínico Universitario de Santiago y el cual, tiene como líneas prioritarias el cribado neonatal, la implantación de la genómica al diagnóstico clínico en pediatría, el diagnóstico y detección de las enfermedades liposomales, la aplicación de nuevas terapéuticas en enfermedades raras y la nutrición.

Además pudimos conocer el trabajo de Angel Carracedo en la Universidad de Santiago, centrado en los estudios genéticos. Por otra parte, también hemos podido visitar las instalaciones de Innopharma, una iniciativa gallega para el descubrimiento temprano de fármacos que aporta apoyo tecnológico para potenciar el sector farmacéutico en Galicia.

Continuando con nuestro viaje, el día 2 nos trasladamos hasta la La Laguna, en Tenerife para conocer de cerca, el grupo de investigación de Eduardo Salido, el cual se centra en las Enfermedades Renales Hereditarias y los Trastornos Congénitos del Metabolismo. Durante esta visita, tuvimos la oportunidad de trasladarnos a Orfan Biotech, una empresa dedicada a la investigación y desarrollo de nuevos compuestos basados en pequeñas moléculas para el tratamiento de enfermedades raras.

Para finalizar nuestro recorrido, regresamos a la península, concretamente al Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza para visitar al Grupo de Investigación de Feliciano Ramos y para visitar el grupo de Julio Montoya de la Universidad de Zaragoza.

A través de estos equipos de trabajo que forman parte del CIBERER se conseguirá cubrir necesidades comunes del colectivo de pacientes y familiares con enfermedades raras como el diagnóstico precoz y el tratamiento eficaz, mejorando de esta manera, la calidad de vida de los más de tres millones de personas que conviven en España con alguna de estas patologías.

Fuente: enfermedadesraras.org

Logran combatir una enfermedad infantil rara con un fármaco existente de 2 euros

La patrología afecta al cerebelo y provoca inestabilidad al caminar, falta de coordinación motriz, problemas del lenguaje y de concentración

El Hospital Sant Joan de Déu ha realizado el estudio ‘Annals of Neurology’ (Llibert Teixidó)
Europa Press, Barcelona

Investigadores catalanes han logrado mejorar la estabilidad de niños que sufren una enfermedad metabólica que afecta al cerebelo y les provoca inestabilidad al caminar, falta de coordinación motriz, problemas del lenguaje y de concentración, similares al cuadro producido por una borrachera, utilizando un fármaco existente que cuesta 2 euros, la acetazolamida.

El estudio, publicado en ‘Annals of Neurology’, ha sido realizado por el Hospital Sant Joan de Déu de Esplugues de Llobregat (Barcelona), y ofrece la primera opción para combatir los síntomas de esta patología –llamada PMM2-CDG (fosfomanomutasa 2)–, que invalidan a los niños que la sufren de una manera importante en su vida cotidiana.
Han detectado que este fármaco, que está indicado para el mal de montaña, la insuficiencia cardíaca, el glaucoma y la epilepsia, también resulta eficaz para el tratamiento del síndrome cerebeloso que provoca esta enfermedad rara y que causa a estos niños temblores y problemas de estabilidad.

El fármaco acetazolamida está indicado para el mal de montaña

Los investigadores del Institut de Recerca Sant Joan de Déu y del hospital Mercedes Serrano y Antonio Martínez-Monseny plantearon la posibilidad de que este fármaco, que se usa ante episodios que pueden parecerse a un infarto pero no lo son –conocidos como ‘stroke-like’– en estos niños, puede servir para tratar a esta enfermedad.

Durante seis meses, en coordinación con médicos de toda España que atienden pacientes con esta enfermedad, los investigadores suministraron acetazolamida a 23 niños de Madrid, Galicia, Pamplona, Castilla y León, Andalucía, Aragón, Canarias, Andorra y Catalunya, afectados de PMM2-CDG.

De estos 23, un total de 20 niños mejoraron, y tras seis meses de tratamiento, a la mitad de ellos se les retiró la medicación durante cinco semanas para comparar su evolución con los que siguieron recibiéndola y evaluar si la mejoría que habían experimentado era atribuible o no al tratamiento farmacológico. Los resultados evidenciaron que los niños que habían continuado tomando el medicamento permanecían estables, mientras que los que dejaron de recibirlo sufrieron un empeoramiento hasta la situación inicial.

La fosfomanomutasa 2 afecta a unos 70 pacientes en España

La patología está causada por un error congénito del metabolismo y, en concreto, por una deficiencia congénita de glicosilación de proteínas (de este grupo de deficiencias ya se conocen más de 120 enfermedades pero la PMM2-CDG es la más frecuente).

Se trata de una enfermedad rara que afecta a unos 70 pacientes en España, y todos los pacientes presentan este síndrome cerebeloso en diferente grado, con lo que caminan inestables, hablan arrastrando las palabras y no controlan el movimiento de manos y ojos, y el 30% de estos afectados sufre un grado severo y multiorgánico de la enfermedad que puede resultar fatal.

También corren un riesgo elevado de sufrir episodios que pueden parecerse a un infarto cerebral (obnubilación, crisis epilépticas y parálisis) pero que no lo son, y requieren un tratamiento diferente.

Estos ‘stroke-like’ se dan en algunas canalopatías, enfermedades donde unas proteínas que regulan la entrada y salida de moléculas en las neuronas no funcionan adecuadamente, y en estas patologías resulta eficaz el tratamiento con acetazolamida, por lo que los investigadores plantearon que también podía ser efectivo para los niños afectados de PMM2-CDG.

El estudio ha contado con donaciones de la Fundación Inocente Inocente, Torrons Vicens y la Asociación Española Síndrome CDG (AESCDG).



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