La edición precisa del genoma llega a las mitocondrias

La edición precisa del genoma llega a las mitocondrias

PUBLICADO EL JULIO 10, 2020
Amparo Tolosa, Genotipia

 Investigadores del Instituto Broad de la Universidad de Harvard y la Universidad de Washington han desarrollado una nueva herramienta de edición genética con la que es posible introducir cambios precisos en el ADN mitocondrial. El sistema de edición, que utiliza una toxina bacteriana modificada y proteínas de unión específica al ADN, es capaz de acceder al interior de las mitocondrias, lo que hasta el momento era una barrera técnica para otras estrategias de edición genómica.


Una nueva herramienta de edición genética permite introducir cambios precisos en el ADN mitocondrial. Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH, EE.UU.)

La nueva herramienta de modificación del ADN mitocondrial, cuyos detalles han sido publicados en Nature,  permitirá mejorar el conocimiento sobre el papel del genoma de las mitocondrias en la función celular y en procesos como el envejecimiento o el cáncer. Además, representa un paso importante hacia el desarrollo de estrategias terapéuticas para hacer frente a las enfermedades producidas por alteraciones en el ADN mitocondrial.

El diseño del editor del genoma mitocondrial gira alrededor de una toxina bacteriana con actividad de enzima citidina deaminasa que facilita la conversión de citosina a uracilo. Esta proteína actúa de forma similar a los editores de bases ya utilizados en edición genómica, con una importante diferencia: actúa sobre el ADN de doble cadena sin cortar la molécula. Esta propiedad y su función no dependiente de ARN han facilitado su adaptación al contexto del ADN mitocondrial.


Un objetivo: modificar el ADN mitocondrial de forma precisa
Ciertos cambios en el material hereditario de las mitocondrias, orgánulos responsables de producir la energía necesaria para la célula, pueden causar graves enfermedades y trastornos metabólicos.

Hasta el momento, los esfuerzos para diseñar estrategias terapéuticas frente a las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial estaban centrados en eliminar las copias de ADN mitocondrial defectuoso. Cada célula tiene entre cientos y miles de mitocondrias, que a su vez incluyen  diferentes copias de su ADN, por lo que pueden convivir copias de ADN mitocondrial dañado con copias sin mutaciones patológicas. En estos casos, la proporción de copias con mutaciones es un factor crítico para el desarrollo de la enfermedad, de forma que solo cuando se supera un límite se manifiesta la enfermedad.

Las estrategias para eliminar copias de ADN mitocondrial estaban basadas en la utilización de nucleasas diseñadas y programadas para reconocer y cortar el ADN mitocondrial con la mutación. Con esta aproximación, en los modelos experimentales se conseguía reducir el número de moléculas de ADN mitocondrial con mutaciones hasta unos niveles no patológicos. Sin embargo, no permitían introducir cambios concretos.


El reto: acceder al interior de la mitocondria
Cualquier estrategia para modificar el genoma mitocondrial debe considerar que los agentes moleculares necesarios deben cruzar dos barreras físicas: la membrana celular y la doble membrana mitocondrial. La primera no es problema. Ya existen mecanismos para hacer llegar las instrucciones o componentes proteicos de los diferentes  sistemas de edición al interior de las células.  El problema es hacerlos llegar al interior de la mitocondria.

Por ejemplo, los sistemas de edición basados en CRISPR son conocidos por poder introducir cambios precisos en el ADN, pero no son eficaces para modificar el ADN mitocondrial. Uno de los elementos clave de las herramientas CRISPR es el ARN guía, que posiciona al otro componente principal, la enzima que corta el ADN, en la secuencia concreta a modificar y las mitocondrias no tienen mecanismos para transportar ARN a su interior.

La nueva aproximación no utiliza ARN.  Recurre de nuevo a proteínas programables para identificar el fragmento de ADN a modificar y utiliza una toxina  bacteriana modificada para introducir el cambio específico. Además, la herramienta incorpora una secuencia de señalización hacia la mitocondria, que equivale a un pasaporte molecular al interior de la mitocondria.


Un complejo multiproteico con diferentes módulos funcionales
El sistema para editar el ADN mitocondrial consta de varios elementos. La especificidad por la secuencia es proporcionada por las proteínas TALE que pueden diseñarse para reconocer un fragmento concreto del genoma mitocondrial (o cualquier otro genoma).  No obstante, el elemento central es la toxina bacteriana  DddA  que cataliza la transformación de la citosina del ADN a uracilo.

La toxina DddA, obtenida de la bacteria patógena Burkholderia cenocepacia, fue identificada por el laboratorio de Joseph Mougous en la Universidad de Washington. A diferencia de otras enzimas con actividad citidina deaminasa, DddA actúa directamente sobre ADN de doble cadena, lo que la convertía en una firme candidata para la edición del genoma mitocondrial.

Nos dimos cuenta de que las propiedades de este agente de combate bacteriano podía permitirle ser emparejado con un sistema dirigido al ADN no basado en CRISPR, planteando la posibilidad de crear editores de bases que no dependan de CRISPR o ARNs guía”, señala David Liu, investigador del Instituto Broad, profesor en el Instituto Médico Howard Hughes y uno de los directores del trabajo, además de ser conocido por desarrollar diversas herramientas de edición del genoma, como la reciente Prime Editing. “Podría permitirnos finalmente realizar edición precisa del genoma en uno de los últimos rincones de la biología que permanecía intocable mediante esa tecnología, el ADN mitocondrial”.

Para eliminar su toxicidad e impedir su función de forma inespecífica, los investigadores separaron la toxina en dos mitades que solo actúan cuando están en regiones adyacentes del ADN. Las dos mitades están fusionadas a las proteínas TALE, que las posicionan en la región del ADN a modificar.

DddA facilita la conversión de citosina a uracilo, que a todos los efectos será considerado como una timina en la replicación del ADN. Para evitar que el uracilo sea reconocido como “no ADN” y reemplazado, al complejo formado por la proteína TALE fusionada a una mitad de toxina DddA se han añadido inhibidores de la uracilo glicosilasa.


Cómo funciona el editor de ADN mitocondrial
La herramienta, que ha sido denominada DdCBE (de Editor de base citosina derivado de DddA, en sus siglas en inglés) consta de dos complejos cada uno de los cuales tiene: una proteína TALE capaz de reconocer un fragmento de ADN, la mitad de la toxina Ddda, un inhibidor proteico de la uracilo glicosilasa y una secuencia de aminoácidos que dirige al complejo hacia el interior de la mitocondria.

Una vez en el interior de la célula, el pasaporte molecular para acceder a la mitocondria hace que el complejo llegue a la matriz de la mitocondria. En el interior, el complejo, que ha perdido los aminoácidos de señalización, se une de forma específica a una región del ADN, gracias al reconocimiento por parte de las proteínas TALE. La unión de dos complejos a regiones adyacentes del ADN hace que las dos mitades de la toxina DddA queden juntas, recuperando su actividad catalítica, que facilita la conversión de la citosina hacia la que se ha diseñado el complejo en uracilo, que será interpretado como una timina durante la replicación del ADN.

Los investigadores han evaluado la efectividad de DdCBE en la edición de cinco genes mitocondriales, donde han obtenido entre un 4.6  y un 49% de eficacia, según diferentes variables del sistema.

De momento la herramienta está limitada a transformar las citosinas del genoma mitocondrial que tienen una timina delante de ellas. No obstante es una mejora considerable respecto a no poder modificar nada del genoma de las mitocondrias. Además, los estudios preliminares indican que no se producen mutaciones no deseadas en el genoma nuclear, uno de los aspectos que más preocupan a los investigadores respecto a la edición genómica.


Aplicaciones futuras
La nueva estrategia para modificar el ADN mitocondrial de forma precisa proporciona un método para crear modelos de estudio de enfermedades causadas por mutaciones en el genoma mitocondrial. Hasta el momento, los modelos dependían de las mutaciones identificadas en pacientes o en la naturaleza y no se podían obtener nuevos.

Esta es la primera vez en mi carrera que hemos sido capaces de diseñar una edición precisa en ADN mitocondrial”, indica Vamsi Mootha, miembro del Instituto Broad, investigador en el Instituto Médico Howard Hughes y profesor en el Hospital General de Massachusetts, que ha participado en el estudio. “Es un salto considerable hacia adelante. Si podemos crear mutaciones dirigidas podemos desarrollar modelos para estudiar variantes asociadas a enfermedades determinar qué papel tienen realmente en la enfermedad y rastrear los efectos de los fármacos en las rutas implicadas”.

Respecto a su potencial en el desarrollo de tratamientos para enfermedades genéticas, todavía es muy pronto para plantear cualquier aplicación terapéutica. Los responsables del estudio señalan que será necesario investigar más para determinar qué factores afectan a la especificidad de la herramienta o en qué sistemas biológicos funcionará. “Un editor de genoma mitocondrial tiene el potencial a largo plazo de desarrollarse en una terapia para tratar enfermedades mitocondriales y tiene más valor inmediato como herramienta que los científicos pueden utilizar para  modelar mejor las enfermedades mitocondriales y explorar cuestiones fundamentales sobre la biología mitocondrial y la genética”, destaca Joseph Mougous.


Artículo original:
 Mok BY, et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2477-4


Fuentes:
Aushev M y Herbert M. Mitochondrial genome editing gets precise. Nature. 2020. DOI:

New molecular tool precisely edits mitochondrial DNA. https://www.broadinstitute.org/news/new-molecular-tool-precisely-edits-mitochondrial-dna

Scientists make precise gene edits to mitochondrial DNA for first time. Ledford H. Nature. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/d41586-020-02054-5

 

La Fundación Mutua Madrileña destina 2,3 millones de euros a ayudar a la investigación médica en España

Desde la puesta en marcha de la primera convocatoria en 2004 se han respaldado cerca de 1.400 proyectos de investigación.

La Fundación Mutua Madrileña ha destinado 2,3 millones de euros a ayudar a la investigación médica en España, a través de una convocatoria de sus XVII Ayudas a la Investigación en Salud, y de una convocatoria extraordinaria que lanzó para impulsar proyectos relacionados con el tratamiento del Covid-19, y que han recaído en 21 proyectos que se llevarán a cabo en 18 hospitales de 10 comunidades autónomas.

Los proyectos de investigación se realizarán en las áreas de enfermedades raras que se manifiestan en la infancia (cuatro estudios), trasplantes (cinco estudios), traumatología y sus secuelas (cuatro estudios) y oncología, centrada en esta edición en el origen y las causas del cáncer de colon (cuatro estudios).

Adicionalmente, se financiarán otros cuatro estudios liderados por especialistas del cuadro médico de Adeslas, compañía aseguradora líder en seguros de salud y perteneciente al Grupo Mutua Madrileña, dentro de la categoría especial prevista en las bases, dotada con 200.000 euros.

Dos de los proyectos seleccionados se realizarán en colaboración entre varios hospitales españoles. Uno de ellos, en el área de la oncología y sobre el origen del cáncer de colon, estudiará la bacteria «Fusobacterium» en el cáncer colorrectal localizado para desarrollar modelos diagnósticos y pronósticos basados en la microbiota. Esta investigación se coordinará desde el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y participarán en ella investigadores de otros siete centros de Cataluña, Andalucía, Cantabria, Valencia, Galicia y Madrid.

El otro estudio en red, en el área de los trasplantes, y coordinado desde el Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda en Madrid, desarrollará y validará un método de diagnóstico en tiempo real por PCR de los virus HTVL para implementarlo de forma sistemática en el cribaje de donantes de órganos.

Becas destinadas a la Cooperación Internacional
El subtipo 1 del HTVL se asocia al desarrollo de patologías graves, como una leucemia/linfoma de células T del adulto en aproximadamente el 10 por ciento de las personas infectadas, siendo los métodos actuales lentos y con un número significativo de casos dudosos o falsos positivos que invalidan la donación.

Por ello, la detección en tiempo real de los potenciales donantes portadores, pero asintomáticos, sería de gran utilidad para tomar decisiones informadas sobre la idoneidad del órgano. En este estudio participarán también investigadores de Aragón, Galicia, Navarra y Cataluña.

En el área de la Traumatología, el Instituto de Investigación Sanitaria La Paz (IdiPAZ) buscará un método de desinfección in vivo de implantes ortopédicos metálicos mediante calor generado por inducción electromagnética, lo que podría evitar la reintervención para sustituir las prótesis articulares, como las de rodilla, que se infectan y que en muchas ocasiones hay que reemplazar.

Y en el área de las enfermedades raras que afectan a la infancia, entre los estudios que se llevarán a cabo este año con la ayuda de la Fundación Mutua Madrileña, está la prueba de una terapia génica combinada para tratar la porfiria aguda intermitente, una enfermedad rara metabólica que cursa con déficit neurológico, y que llevarán a cabo en el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra; también otro proyecto que se desarrollará en el Instituto de Investigación del Hospital La Fe de Valencia plantea la búsqueda de biomarcadores de respuesta al tratamiento en pacientes con atrofia muscular espinal.

La Fundación Mutua Madrileña también ha concedido tres becas a la Cooperación Internacional para profesionales de la medicina y la enfermería que desarrollarán su labor en Kenia, Mozambique y Etiopía.

Ayudas al desarrollo de la investigación en España
A estos 21 proyectos financiados a través de la convocatoria anual de ayudas se suman otros cuatro estudios relacionados con el conocimiento del Covid-19 que han contado con el apoyo de la Fundación Mutua en los últimos meses.

Tres de ellos a través de una convocatoria extraordinaria lanzada en abril para fomentar la investigación médica en este campo tan urgente y que estuvo dotada de 200.000 euros; y un cuarto proyecto, que se está llevando a cabo en el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz de Madrid (IdiPAZ), que se puso en marcha de manera urgente en los primeros días de la crisis sanitaria y que la Fundación Mutua cofinanció con 70.000 euros.

El objetivo de la Fundación Mutua Madrileña con este programa anual de ayudas es, además de la mejora de los tratamientos médicos, contribuir al mantenimiento y desarrollo de la investigación científica en España. Desde la puesta en marcha de la primera convocatoria en 2004 se han respaldado cerca de 1.400 proyectos de investigación con una aportación de más de 61 millones de euros.

FEDER y CIBERER, un referente en la colaboración entre investigadores y pacientes

El Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) celebra esta semana su XIII Reunión Anual, que ha sido inaugurada hoy por Pablo Lapunzina, Director Científico del centro, y Juan Carrión, Presidente de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER) y su Fundación, coincidiendo ambos en la importancia y ejemplo de la colaboración mantenida entre investigadores y pacientes.

La Reunión Anual del CIBERER, que se celebra de forma excepcional en formato online, es una oportunidad única para la puesta en común y discusión de los avances científicos logrados por las unidades del CIBERER, los proyectos conjuntos, actividad de los Grupos de Trabajo y la presentación de los grupos recién incorporados. En esta edición, que cuenta con más de 300 inscritos, se expondrán 40 presentaciones orales y más de 36 pósteres.

Como punto de partida, Pablo Lapunzina ha hecho balance del estado de situación de la investigación reconociendo que «los grupos del CIBERER han identificado en los últimos años más de 100 nuevos genes responsables de enfermedades raras», un dato esperanzador que pone de manifiesto la importancia de continuar investigando en enfermedades raras.

Además, ha insistido en la urgente necesidad de poner en marcha el Plan Nacional de Medicina Genómica y de crear la especialidad de genética, ya que «somos un punto rojo dentro de Europa, el único país del continente sin esta especialidad» ha vuelto a recordar el Director Científico del CIBERER.

Una prioridad compartida desde FEDER, tal y como ha reseñado también Juan Carrión en su bienvenida. Más aún en un momento en que «la crisis actual ha puesto de manifiesto la importancia de la investigación, tanto para el tratamiento como para la prevención, una necesidad que siempre hemos señalado desde nuestro sector y que, en cuestión de meses, se ha vuelto indispensable», en palabras del Presidente de FEDER.

La importancia de una acción conjunta entre pacientes e investigadores
La inauguración de esta Reunión Anual es el reflejo de la sinergia mantenida entre FEDER y CIBERER desde sus inicios. Una acción conjunta que ha dado sus frutos y que ha posibilitado el desarrollo de iniciativas como el Proyecto Piloto para la definición de rutas asistenciales para el diagnóstico de enfermedades raras, reconocido por FEDER este mismo año.

Un proyecto que ha contado con la participación de los pacientes y que ha logrado resultados verdaderamente significativos, pudiendo proporcionar diagnóstico a más de 30 familias, identificando 2 nuevos genes y verificando la rentabilidad de las pruebas genéticas.

«Este tipo de acciones conjuntas son las que debemos mantener para poner de nuevo las enfermedades raras como un elemento prioritario en salud» ha valorado Carrión, quien ha puesto como ejemplo la reunión que mantuvo FEDER con el Instituto de Salud Carlos III hace tan sólo unos días.

En esta misma línea, ha subrayado otros ejemplos como el Programa de Enfermedades No Diagnosticadas (ENoD) a través del cual contribuimos al diagnóstico molecular preciso de los casos clínicos de enfermedades raras no resueltos.

Pero también la incorporación, por parte del CIBERER, de los pacientes en comités como el Asesor de Pacientes (CAP) integrando a representantes de nuestro movimiento asociativo, además de nuestra propia Federación. Un hito al que precede la oportunidad que nos brindó el CIBERER de formar parte del Comité Científico Asesor Externo, órgano de apoyo y asesoramiento científico.

Ahora más que nunca, «aun sabiendo que muchos proyectos se han visto interrumpidos creemos que el movimiento asociativo debe liderar el valor de continuar apostando por la investigación en enfermedades poco frecuentes» ha concluido el Presidente de FEDER. Para ello, ha puesto de relieve los más de 328 proyectos de investigación en enfermedades raras han sido apoyados por el tejido asociativo de FEDER en los últimos 5 años y que son un claro ejemplo de su acción.

Última actualización: 01/07/2020.

Desarrollan un test para una enfermedad rara con solo 17 afectados en el mundo

El estudio se ha realizado en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV)

Una investigación coordinada por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIF) han permitido desarrollar un test para identificar qué niños afectados por la deficiencia de CAD, una enfermedad rara con solo 17 afectados en el mundo, pueden beneficiarse de un tratamiento con uridina, un suplemento nutricional.

La deficiencia de CAD es un trastorno grave y algunos de los niños afectados no sobreviven después de los dos años, otros experimentan retrasos en el desarrollo, convulsiones y otros síntomas graves, según un comunicado del CSIC.

Los resultados del estudio realizado por el grupo de investigación, coordinado por Santiago Ramón-Maiques, del CSIC en el Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), y publicados en la revista Genetics in Medicine, muestran cómo un suplemento nutricional puede mejorar drásticamente los síntomas de los niños con esta enfermedad rara.

El IBV es sede del Grupo 739 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) del que Ramón-Maiques es colaborador, junto con otros investigadores del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (La Jolla, EE.UU.).

Los investigadores han creado un test celular para estudiar cuáles de las más de 1.000 variaciones encontradas en el gen CAD son patogénicas y el trabajo ha identificado a 11 niños con una deficiencia de CAD que probablemente podrán beneficiarse de un tratamiento con uridina, un suplemento nutricional que ha mejorado radicalmente la vida de otros niños con esta dolencia.

La deficiencia de CAD es un trastorno que ocurre cuando ambas copias del gen contienen mutaciones dañinas y el cuerpo no puede producir uridina, una molécula esencial para el metabolismo, según las fuentes, que indican que solo 17 personas en el mundo tienen la afección, incluidos los 11 niños identificados en este estudio.

Si bien hay más de 1.000 variaciones conocidas en el gen CAD, hasta ahora los científicos no sabían si un cambio era simplemente una variante que no altera la función o una mutación que interrumpe la producción de uridina. Esta información es necesaria para que los médicos determinen la mejor manera de cuidar a estos niños.

Ramón-Maiques inició su trabajo sobre CAD en el IBV, lo continuó en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, CSIC) de Madrid y de nuevo regresó al IBV, donde creó con su grupo de investigación un ensayo celular que permite evaluar si una variación de CAD inactiva esta proteína y afecta a la producción de uridina.

Según explica, “probamos los efectos de las variaciones observadas en el gen CAD en 25 niños sospechosos de déficit CAD, es decir, que tenían síntomas que coincidían con los de la enfermedad y en sus genomas estaban presentes formas variantes en ambas copias del gen CAD”.

“Entre ellos hemos encontrado 11 niños con ambas copias del gen realmente dañadas, y que podrían beneficiarse del tratamiento con uridina”, ha destacado para añadir que han desarrollado un ensayo que muestra de forma rápida y segura los efectos de ciertas variaciones en el gen CAD.

“Esta información permite decidir si los médicos tendrán que seguir buscando mutaciones causantes de las manifestaciones clínicas o, por el contrario, indicarán que hay que comenzar inmediatamente la terapia con uridina”, ha afirmado.

Estudios recientes han demostrado que administrar uridina a estos niños, una sustancia que está disponible como suplemento nutricional, puede mejorar drásticamente sus síntomas, ya que al tomarlo dejaron de tener convulsiones, su desarrollo cognitivo y motor mejoró y aumentó su estado de alerta.

“Nuestros resultados identificaron a niños que tienen mutaciones en ambas copias del gen CAD y probablemente se beneficiarían de la terapia con uridina. Con este ensayo podemos proporcionar esperanza a algunas familias, al tiempo que evitamos que otros tengan expectativas poco realistas”, concluye Ramón-Maiques.

Fuente: www.elperiodicodeaqui.com

Enfermedades Raras: Retos

PUBLICADO EN FEBRERO 25, 2020
Rubén Megía González y Amparo Tolosa, Genotipia

Vivir con una enfermedad rara supone hacer frente a muchos retos por parte de los pacientes y sus familiares.

Tras el diagnóstico de una enfermedad rara, los pacientes y sus familiares consiguen poner un nombre a la sintomatología que les ha acompañado hasta entonces. Esto, por un lado, les ayuda a entender mejor su enfermedad y en algunos casos, incluso les abre las puertas a ciertos tratamientos más o menos eficaces para paliar los síntomas. Por otro lado, aceptar el diagnóstico y vivir diariamente con una enfermedad rara puede ser todavía más difícil. Los pacientes que son diagnosticados con una enfermedad rara y sus familiares se ven entonces abrumados por una serie de nuevas preocupaciones y retos que afrontar.

Vivir con una enfermedad rara
A menudo, el primer reto que se encuentra un paciente con una enfermedad rara es la falta de información. Durante muchos años, las enfermedades raras han pasado desapercibidas en el ámbito de la Medicina y la Política, dada su baja prevalencia. Esto ha generado cierto retraso en su investigación, con el consiguiente desfase entre el conocimiento sobre estas enfermedades y la posibilidad de informar al paciente. Javier Gómez, paciente con síndrome de Camurati-Engelmann fue diagnosticado con 8 años, durante los años 70. En ese momento, según relata, la información era mucho menos accesible. Algo similar sucedió con Leonor Pérez, paciente con neuralgia trigeminal, que asegura no haber recibido la suficiente información sobre su enfermedad en el momento del diagnóstico. Afortunadamente, con los años, la investigación y los diferentes programas de formación para profesionales clínicos en este tipo de enfermedades raras han facilitado en muchos casos la correcta comunicación al paciente. Además, una importante aportación de información es Internet, aunque en este caso los pacientes tienen que ser capaces de discernir la información veraz de la falsa.

Otra de las preocupaciones principales de los pacientes diagnosticados con una enfermedad rara es la calidad de vida. Aproximadamente el 65% de las enfermedades raras son crónicas, degenerativas o incapacitantes y muy pocas de ellas de ellas tienen un tratamiento curativo. Noemí Sánchez, con síndrome de dolor regional complejo, lo expresa claramente: “mi principal preocupación es que no sé cómo va a avanzar la enfermedad, tengo miedo de empeorar”.

La sensación de incertidumbre sobre el futuro se repite en numerosos pacientes y sus familias. “¿Aguantará mucho mi mandíbula? ¿Perderé oído? ¿Podré hacer frente a todos los tratamientos que me hagan falta en un futuro?”, se pregunta Vicky Bendito, quien tiene síndrome de Treacher-Collins, un trastorno que afecta al desarrollo de huesos y músculos craneofaciales. Esta incertidumbre es uno de los factores que puede repercutir en la salud mental de los pacientes, porque a las repercusiones físicas de las enfermedades raras se añaden otras mentales. Vivir con una enfermedad rara tiene un impacto muy grande en la salud mental. Puede ocasionar estrés, ansiedad, desgaste emocional e incluso pensamientos suicidas. Estos problemas pueden derivar de la falta de control sobre la enfermedad, la falta de coordinación de su cuidado fruto de su rareza o la sensación de aislamiento y rechazo social que afectan a los pacientes o sus familiares. “Me preocupa mi salud no solo física, también mental, ya que el desgaste emocional es muy severo”, manifiesta Leonor Pérez, cuando le preguntamos sobre sus preocupaciones como paciente.

Dentro de las dificultades a las que diariamente se expone un paciente con una enfermedad rara la discriminación es una de las que más afectan a su salud mental. La discriminación es definida como un trato diferente y perjudicial que se da a una persona por diferentes motivos, que en este caso se trata de una enfermedad. Más de un 70% de los pacientes han sufrido discriminación debido a su enfermedad en algún momento de su vida. Esta discriminación se produce en diferentes ámbitos, según datos de la Federación Española de Enfermedades Raras.  Sobre todo se produce a la hora de disfrutar de actividades de ocio, en la atención sanitaria, en el ámbito educativo y en las actividades de su vida cotidiana. Para proteger a los pacientes de esta discriminación, se han tomado diferentes medidas desde el ámbito de la política, como la Ley Integral para la Igualdad de Trato y la No Discriminación, aprobada en España en el año 2011.

Al deterioro físico y mental que supone sufrir una enfermedad rara, debemos sumar el desgaste económico. Las enfermedades raras suponen, de media, un gasto de 350€ mensuales por paciente, que han de ser aportados íntegramente por el afectado o su familia. Tal y como Vicky Bendito, pone de manifiesto, “la discapacidad, nos guste o no, tal y como está diseñado el sistema, es cara, aún con ayudas de la administración pública o de fundaciones privadas. No es justo que se nos penalice económicamente, amén de discriminar laboralmente, por una condición que no elegimos.”

El impacto de las enfermedades raras sobre los familiares
Aproximadamente dos tercios de los casos de enfermedades raras son detectados en niños menores de 2 años. Por ello, los familiares, como principales responsables de la manutención y cuidado de algunos pacientes con enfermedades raras, han de afrontar nuevas preocupaciones, que se suman a las anteriormente mencionadas. “Faltan recursos para apoyar a las familias de niños con enfermedades raras, que en ocasiones pueden verse muy solos y sentirse perdidos  o sobrepasados por la situación”, explica José Ramón Fernández, pediatra y padre de Emma, paciente con el síndrome de Phelan-Mcdermid. José Ramón destaca que no todos los padres tienen la capacidad para distinguir cuáles son las terapias que pueden beneficiar más a sus hijos respecto a las pseudoterapias. Además, tal y como expresan él y su pareja Raquel Sastre, cómica profesional y madre de la pequeña, una de las preocupaciones que aparecen tras el diagnóstico es tratar de comunicarlo al resto de familiares. “El reto fue tratar de explicarle a la familia que la niña tiene un síndrome”, explica Raquel Sastre. “Siempre acaban haciéndote preguntas como ¿pero está mejor? y les tienes que explicar que no es que esté mejor o peor. Es que tiene algo que es para toda la vida y que no se va a curar”.

Otra de las preocupaciones de los familiares de un paciente con una enfermedad rara es la transmisión de la enfermedad. Entre un 70 y un 80% de las enfermedades raras tienen una causa genética. Esto significa que los padres pueden ser portadores de alguna mutación responsable en su genoma y pueden transmitir dicha mutación a su nueva descendencia. Además, no solo les afecta a ellos. Otros miembros de la familia podrían ser también portadores. Es por ello que, en muchos casos, se aconseja a las parejas evitar el embarazo hasta que se obtenga el diagnóstico del niño afectado.

En la actualidad, una vez diagnosticada una enfermedad rara de origen genético en algún miembro de la familia, se suele ofrecer asesoramiento genético a los familiares directos. “Todo niño que tiene diagnóstico de un síndrome genético, pasa por la consulta de genética y se ofrece asesoramiento genético”, comenta José Ramón Fernández. En este aspecto se ha avanzado mucho en los últimos años. Hace apenas unas décadas el asesoramiento genético solo se realizaba en apenas unas cuantas enfermedades genéticas por lo que la mayoría de pacientes con enfermedades raras no eran informados del riesgo a transmitir la enfermedad. Por ejemplo, Eva Puga, afectada de síndrome de Treacher-Collins, no recibió asesoramiento genético hasta que nació su hija. “Yo no recibí, ni mi madre tampoco”, señala. “Cuando nació mi hija es cuando detectaron que mi madre también era afectada muy leve del síndrome de Treacher Collins y, por tanto, era portadora del gen. Estoy en proceso de hacer un estudio genético a mi hija”.

Sin investigación no es posible desarrollar nuevos tratamientos
Tanto los pacientes como sus familiares coinciden en la imperante necesidad de encontrar nuevas vías de investigación para las diferentes enfermedades raras, con el fin de desarrollar nuevos fármacos o tratamientos. Para facilitar esto, algunos de ellos contactan o han contactado, ya sea de forma individual o por medio de asociaciones, con diferentes equipos de investigación. Un claro ejemplo de ello es el de Isaac Amela Abellan, bioinformático y paciente con ataxia de Friedrich cuya tesis doctoral incluye una parte de investigación sobre su propia enfermedad. Lo mismo sucede con Raquel Sastre y José Ramón Fernández, quienes han contactado de forma directa con Encarnación Guillén, pediatra e investigadora. Junto a ella, buscan formar un grupo multidisciplinar para estudiar la enfermedad de su hija Emma.

La coordinación de los pacientes en asociaciones y redes de asociaciones así como la creación del Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras han sido fundamentales para avanzar hacia un mejor conocimiento de estas enfermedades y el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas.

“La Atención Temprana es fundamental en muchas Enfermedades Raras”

PUBLICADO EN FEBRERO 24, 2020
Amparo Tolosa y Rubén Megía González, Genotipia

Raquel Sastre y José Ramón Fernández, padres de Emma, una niña con síndrome de Phelan-McDermid,  trastorno genético que afecta a varias áreas del desarrollo. Imagen cortesía de Raquel y José Ramón.

Raquel Sastre y José Ramón Fernández son los padres de Emma, una niña con síndrome de Phelan-McDermid, trastorno de origen genético que causa un retraso en diferentes áreas del neurodesarrollo, como el lenguaje. Como la mayoría de niños con Phelan-McDermid, Emma también presenta algunos síntomas relacionados con los trastornos del espectro autista.

En los últimos tres años Raquel, cómica de profesión, y José Ramón, pediatra, han convertido el síndrome de Phelan-McDermid en una parte más de sus vidas, al tiempo que se volcaban en dar a conocer esta enfermedad. Firmes defensores de la atención temprana, ambos reclaman que ésta reciba la importancia que merece. Y no les falta razón. Gracias al rápido diagnóstico y la atención temprana recibida, Emma puede comunicarse y dedicarse a  ser lo que es, una niña.

Hemos hablado con Raquel y José Ramón para saber un poco de su experiencia como padres de un niño que tiene una enfermedad rara y conocer un poco más del síndrome de Phelan-McDermid.

Vosotros tenéis una niña, Emma, que tiene síndrome de  Phelan-McDermid. Uno de los principales problemas de las enfermedades raras es el tiempo que transcurre desde que comienza a manifestarse la enfermedad hasta que finalmente es diagnosticada. ¿Cómo fue en vuestro caso?

Raquel: Te comento. El síndrome de Phelan-McDermid se puede diagnosticar nada más nacer en niños muy afectados. En nuestro caso, no estaba muy afectada. No tenía hipotonía, ni nada significativo. Era una niña con progreso normal, hasta que de pronto, a partir de los 11 o 12 meses empezó a experimentar una regresión: dejó de interactuar con la mirada, se frustraba mucho, tenía movimientos repetitivos… Comportamientos claros relacionados a los trastornos del espectro autista. La llevamos al pediatra para que nos confirmase que se trataba de eso y nos dijo que efectivamente tenía una forma leve. Solicitó una prueba genética, un array, para ver si ese trastorno del espectro autista estaba provocado por algo. Y así fue.

¿Cuáles fueron vuestros principales retos tras el diagnóstico?

José Ramón: Yo creo que la terapia. Saber cuál es la mejor terapia que se puede aplicar. Es algo muy nuevo para unos padres con un niño al que le diagnostican una enfermedad rara. Nosotros tuvimos suerte porque yo soy médico. Soy pediatra y tengo una cultura científica más amplia y recursos suficientes como para poder distinguir cuales son las terapias que pueden beneficiar más a nuestra hija de otros tipos de terapia como las pseudoterapias. No todos los padres tienen esta capacidad.  Faltan recursos para apoyar a las familias de niños con enfermedades raras, que en ocasiones pueden verse muy solos y sentirse perdidos  o sobrepasados por la situación. Pero bueno, en nuestro caso eso fue un poco más suave en ese sentido. El reto fue tratar de explicarle a la familia que la niña tiene un síndrome, que no todo el mundo entiende muy bien cuando un niño tiene un problema de este tipo. Siempre acaban haciéndote preguntas como “¿Pero está mejor?” Y les tienes que explicar que no es que esté mejor o peor. Es que tiene algo que es para toda la vida y que no se va a curar. Eso muchas familias no lo entienden.

Raquel: Además, en el caso del trastorno del espectro autista, o estás familiarizado con el tema o no entiendes. Piensas “Es normal. Si no habla a los 5 años, pues ya hablará” o “No tiene amigos porque es más tímido” y esas cosas. Hay mucha negación y mucho no querer verlo y se normalizan una serie de conductas que, con terapia, pueden afectar a los niños con trastorno del espectro autista que sean conscientes de ellas. Hay que darse cuenta de lo que hay e intentar solucionarlo.

Al tratarse de una enfermedad genética, habréis aprendido mucho sobre este tipo de enfermedades…

Raquel: Joserra ya tenía medio camino hecho.

José Ramón: Siempre me han interesado las enfermedades raras, así que conocía como va este tema, pero, la verdad es que la terminología puede ser muy compleja, sobre todo para gente que no está acostumbrada a este tipo de enfermedades. Incluso para médicos. Para mí fue un poco más fácil.

¿Recibisteis asesoramiento genético cuando diagnosticaron a Emma?

Raquel: Sí. Además, en Murcia tenemos un servicio de genética muy puntero liderado por Encarnación Guillén, que intenta traer todo lo aprendido a la región.

José Ramón: Todo niño que tiene diagnóstico de un síndrome genético pasa por la consulta de genética y se ofrece asesoramiento genético. Los especialistas son pediatras que saben de genética, pero la especialidad de genética no está reconocida como tal. Es importante que se reconozca su especialidad.

Raquel: Además, fíjate que no escatiman en recursos. Es decir, para ellos es muy importante estudiar a toda la familia. Esto es por, si en algún momento alguien va a tener niños, intentar evitar que puedan tener un síndrome y hacer lo mejor para la familia. Hay síndromes que son llevaderos y otros que son muy poco llevaderos. Por eso, se intenta dar a la familia todas las opciones y toda la información para  que puedan tomar sus propias decisiones.

Recientemente, habéis difundido activamente una gala benéfica, cuya recaudación iba a la investigación del síndrome de Phelan-McDermid. Contadnos un poco más sobre esta investigación y sus objetivos.

José Ramón: El Phelan-McDermid, como sabéis, está causado por un déficit en la proteína “SHANK3”, que se codifica en el gen SHANK3, que está en el brazo largo del cromosoma 22. Cada vez se está conociendo más sobre el síndrome y se sabe que hay otros genes que intervienen, pero parece que el que más interviene o tiene un papel más fundamental en cuanto a los síntomas nucleares del síndrome Phelan-McDermid es el gen SHANK3.

Nosotros queremos desarrollar una investigación aquí en el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria que vaya encaminada, sobre todo, a conocer más sobre la proteína SHANK3. Tenemos algún conocimiento, pero todavía nos faltan por saber muchas cosas. Queremos saber con qué otras moléculas interactúa a nivel celular, en las sinapsis, que es donde se nota principalmente el fallo en su función cuando hay un Phelan-McDermid y, conociendo qué otras relaciones tiene con qué otras moléculas y en qué otras vías participa, tratar de buscar una diana terapéutica en pasos posteriores, para intentar optimizar y mejorar la función de SHANK3 y tratar de mitigar o paliar un poquito los defectos que se manifiestan por la falta de la proteína.

Entonces, estáis en contacto con investigadores.

José Ramón: De hecho, tenemos contacto con la persona que pretende organizarlo, que es Encarnación Guillén. La idea es hacer un grupo, como se suele decir, multidisciplinar, con químicos neuropediatras, genetistas… Probablemente estaría yo también como profesional y el resto de investigadores biólogos, bioquímicos, bioinformáticos… Es muy importante disponer de bioinformáticos para poder analizar todos los datos que se obtienen en las investigaciones. Es fundamental. Estamos pendientes de saber de cuánto dinero se dispone para empezar, conocer los nombres de las personas que van a participar, tener una primera reunión inicial y ya empezar a establecer un cronograma o un plan.

Sois muy activos a través de las redes sociales, ¿se han convertido las redes sociales en algo indispensable para hacer visibles las enfermedades raras?

José Ramón: Pues, precisamente hace poco preparé una charla sobre enfermedades y redes sociales. Sí. La verdad es que sí. Hay mucha bibliografía sobre la importancia de las redes sociales en las enfermedades raras, tanto en el diagnóstico como a la hora de acercar a los pacientes y poder realizar estudios que de otra forma sería imposible. Como los pacientes son tan escasos, y están tan disgregados geográficamente, las redes sociales permiten que establezcan contacto entre ellos, que se establezcan grupos de investigación. Además, permiten el desarrollo de nuevos fármacos. Si no tienes un grupo de personas  que pueda participar en un estudio, pues no puedes contar con ellos para aprobar ningún fármaco. Si no, estaríamos hablando de muchos casos individuales y no sería un número suficientemente grande para ello. Luego, las redes sociales son muy importantes para dar a conocer todas las iniciativas de investigación, yo creo que también para que la gente conozca las características de estas enfermedades y sean más fáciles de reconocer.

Raquel: Hay una cosa muy interesante. Hace un tiempo sacaron un estudio de una enfermedad de la que había muy pocos casos, el síndrome de Lesch-Nyhan…

José Ramón: Exacto. Eso lo comentaba en la charla. El Síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad neurológica que se caracteriza, sobre todo, por un retraso mental importante, trastornos del movimiento… Lo más característico del síndrome es que tienen una agresividad muy importante hacia sí mismos. Se provocan mutilaciones. Se muerden dedos, lengua y labios. Para esta enfermedad no existe tratamiento y hay como dos vertientes u opciones de tratamiento. Por una parte, la opción de los pediatras, que es extraer los dientes, en especial los incisivos, para evitar que se mutilen. La otra vertiente es la de los odontólogos, que defienden la conservación de las piezas dentales y utilizar otras medidas físicas como contención mecánica, férulas, etc. En este estudio se dedicaron a analizar  comentarios de padres en relación al tratamiento de las conductas autolesivas de sus familiares que publicaron  en la página Facebook de la Asociación del Síndrome de Lesch-Nyhan. Analizaron esos comentarios y encontraron que la gran mayoría de ellos eran comentarios positivos a favor de la extracción de piezas dentarias. Siempre existe el riesgo de que en grupos como este se publiciten pseudoterapias, pero gracias a estudios como éste podemos conocer un poco mejor la perspectiva de las familias y podemos orientarles en base a la experiencia de otros padres que han pasado por situaciones similares, a la espera de tener evidencia científica como tal.

¿Cómo influyen las redes sociales en las enfermedades raras?

Raquel: El problema de las redes sociales también es la cantidad de pseudociencias y chorradas que muchas veces los padres ven y no saben distinguir. Eso lo vemos en la terapia de cannabis para trastorno del espectro autista. Está demostrado que eso puede ser peligroso, pero te encuentras vídeos milagrosos de niños que parecen recuperarse. Pueden ser horribles para los padres que no están preparados.

José Ramón: Desde el punto de vista de un pediatra, para mí es una herramienta muy importante. Permite divulgar sobre el síndrome de Emma y sobre muchos otros. Aprendo mucho, porque me facilita el acceder a una web de una asociación de familiares o a una guía clínica, y al final la tuiteo y llega a más gente. El otro día, por ejemplo, me encontré un artículo de investigación básica de un síndrome concreto. En él hablaban de un fármaco que se usa para la talasemia y que han visto que, en ratones, parece tener un efecto positivo sobre el síndrome. Lo compartí y la gente empezó a comentar, haciendo chistes. Al final el comentario llegó a 300 mensajes y fue 100 veces compartido. Al final todos estaban hablando de este síndrome. Gente que no sabía de qué iba esa enfermedad. Hasta la propia asociación de leucodistrofia me citó el comentario y me dijeron que iban a proponer un ensayo de reposicionamiento terapéutico de ese fármaco para ese síndrome. Me hizo mucha ilusión.

Es la magia de las redes sociales. A veces funciona.

José Ramón: Sí. Es cierto que hay mucha pseudoterapia, mucho estafador y demás, pero yo creo que los médicos también tenemos que saber dirigir a los pacientes a los recursos de confianza.

Colaboráis activamente con la Asociación del Síndrome de Phelan-McDermid, ¿qué beneficios aporta formar parte de una asociación de este tipo?

Raquel: Yo creo que aporta, por una parte, beneficios, y por otra, miedo. Te beneficia porque conoces a otras familias en la misma situación y si le pasa algo a tu hijo, puedes acudir a ellos y que te digan “Pues mira, eso al mío también le pasaba” o “Esto es nuevo” o “Ve al neuropediatra o a otro especialista y explícaselo de este modo”, porque normalmente el neuropediatra lo entiende, pero el resto de profesionales no tienen por qué. Entonces te van diciendo qué cosas tienen que verle o qué cosas no. Entonces, el sostén, la información y el poder verte en otra gente son beneficiosos. Pero luego está el miedo, porque ves cómo puede evolucionar la enfermedad. Miedo de decir “Joder, es que le puede pasar eso a mi hija en 6 años o dentro de 10”. Ambas cosas.

¿Queréis añadir algo más?

Raquel: Algo que estamos diciendo una y otra vez. Uno, que en el trastorno del espectro autista se tiene que mandar, sí o sí, una prueba de X-frágil y un array. Esto no se hace en otras comunidades autónomas. Por eso en Murcia hay tantos Phelan-McDermid. De hecho, tenemos el 10% y no es porque aquí nos dé por beber lejía, sino porque estas pruebas se hacen. En segundo lugar, hablamos de enfermedades raras, que afectan a muy poquita gente, pero es que si los juntamos son muchísimos y estos niños tienen que recibir atención temprana. Por desgracia, la atención temprana no está del todo bien en todos los sitios de España. De hecho, está bastante mal en casi todos, menos en Cantabria, y creo que los padres y las familias debemos movilizarnos más en ese aspecto. Yo entiendo que si tienes un niño con trastorno del espectro autista, con parálisis cerebral o una enfermedad rara, ya se agotan las fuerzas con eso, pero tenemos que sacar fuerza y luchar por ello, porque está muy abandonado. La atención temprana puede hacer que un niño alcance su máximo potencial y  no utilizarla hace que muchos niños se queden muy estancados. Estos niños luego, el día de mañana, no van a avanzar en las mismas condiciones que si hubiesen recibido atención temprana desde el principio. Veo que los padres y las familias estamos cansados. Estamos cansados y con la suficiente fuerza, deberíamos de luchar, porque, al final, somos 4 gatos. Me gustaría que tuviésemos más apoyo. ¡Es que es por nuestros hijos!

Cuatro gatos por cada enfermedad. Si las sumas todas…

Raquel: Sí. Si hay muchos socios, pero, en realidad, trabajando somos 7 personas de toda España. ¿Cuánta gente necesita atención temprana en España? Es un niño de cada 10. Estamos hablando de una altísima población y somos 10 personas trabajando en ello. Falta, no implicación, sino concienciación en las familias de que la atención temprana es primordial. Incluso antes del diagnóstico, porque si tú ves a un niño con trastorno del espectro autista, te da igual que sea un Phelan-McDermid o un 22q11 o un Rett. Lo primero que tiene que tener ese niño es atención temprana y creo que la estamos dejando en manos de “ah bueno, pues si estoy 8 meses en lista de espera, ya me llamarán”. Y no. Al revés. Es por lo que más deberíamos de luchar.

José Ramón: Nos hemos encontrado diagnósticos de niños con 12 años, con 14 años y eso no está bien.

Raquel: Nos gustaría, por favor, que den importancia, a la atención temprana porque es fundamental y está siendo muy olvidada en general. Si un niño con cáncer tuviera dos años de lista de espera las manifestaciones llegarían de punta a punta de una ciudad. En cambio, con la atención temprana, pues no se mueve tanto.

Una enzima sintética para paliar los síntomas de algunas enfermedades mitocondriales

PUBLICADO EN FEBRERO 5, 2020
Rubén Megía González
, Genotipia

Un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts ha logrado desarrollar una nueva forma de paliar los problemas que genera un mal funcionamiento de las mitocondrias.

Mitocondrias en el músculo cardíaco de rata. La membrana interna de la mitocondria se pliega repetidamente en el interior, lo que aumenta la superficie de producción energética. Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH, EE.UU.).

Las mitocondrias son un tipo de orgánulo celular presente en todas las células de nuestro cuerpo. Ellas son las principales encargadas de generar la energía necesaria para el organismo, mediante una batería de complejos multienzimáticos. Gracias a la cadena de transporte de electrones mitocondrial, somos capaces de generar gran parte del ATP del organismo (adenosín-trifosfato), molécula esencial para el funcionamiento del cuerpo humano.

Actualmente se conocen más de 300 enfermedades mitocondriales genéticas, que bloquean el aporte energético mitocondrial, generando lo que se conoce como “desequilibrio redox”. El exceso de electrones que conlleva este desequilibrio a menudo se traduce en un incremento de lactato en sangre, que sirve como biomarcador de este tipo de enfermedades. Algunos ejemplos de enfermedades mitocondriales son el síndrome de Leigh, el síndrome MELAS, el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

El equipo de investigadores, liderado por el doctor Vamsi Mootha, del Departamento de Biología Molecular del Hospital General de Massachusetts, ha diseñado una estrategia para conseguir estabilizar los niveles de lactato en sangre, aliviando la carga electrónica y estabilizando el equilibrio redox. Para ello, han generado una enzima sintética, LOXCAT, que resulta de la combinación de dos enzimas bacterianas, una lactato-oxidasa y una catalasa.
Para comprobar la efectividad de LOXCAT, Mootha y su equipo añadieron la enzima a cultivos de células humanas con mitocondrias defectuosas. En ellos, observaron que LOXCAT era capaz de convertir el lactato extracelular en piruvato. El piruvato es una molécula capaz de entrar en las células de nuevo y “recoger” los electrones, aliviando el exceso de estos a través de su reconversión en lactato. De este modo, LOXCAT es capaz de convertir el lactato en piruvato y estabilizar el equilibrio redox en células con mitocondrias defectuosas, sin necesidad de entrar en ellas.

El equipo de investigadores también comprobó la efectividad de LOXCAT in vivo en modelos animales. Para ello, introdujeron la enzima por vía intravenosa en las colas de ratones con defectos en la actividad mitocondrial. Tras utilizar LOXCAT, Mootha y su equipo observaron una reducción significativa de los niveles de lactato en sangre y una mejora en el equilibrio redox en el corazón y el cerebro de los ratones tratados.

Los autores afirman que este nuevo estudio “sienta las bases para una clase de enzimas terapéuticas inyectables que alivian los desequilibrios redox intracelulares dirigidas directamente a los metabolitos circulantes relacionados con el equilibrio redox”. Sin embargo, todavía será necesario realizar nuevas investigaciones antes de poder utilizar enzimas como LOXCAT en la práctica clínica.

Fuente: Patgiri A, et al.. An engineered enzyme that targets circulating lactate to alleviate intracellular NADH:NAD(+) imbalance. Nat Biotechnol. 2020 Jan 13. doi: 10.1038/s41587-019-0377-7.

Referencia: New experimental therapy may offer hope for rare genetic disorders, as well as more common diseases. Massachusetts General Hospital. https://www.massgeneral.org/news/press-release/New-experimental-therapy-may-offer-hope-for-rare-genetic-disorders-as%20well-as-more-common-diseases

La FDA aprueba el primer tratamiento dirigido a una mutación rara causante de la distrofia muscular de Duchenne

PUBLICADO EN ENERO 22, 2020
Rubén Megía González, Genotipia

La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.) ha aprobado un nuevo tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne, dirigido a una mutación concreta que afecta al 8% de los enfermos de esta enfermedad.
La distrofia muscular de Duchenne es un tipo de distrofia muscular de origen genético, que afecta a 1 de cada 3 600 individuos varones. Esta enfermedad se hereda de forma recesiva, ligada al cromosoma X, y está caracterizada principalmente por una debilidad muscular que aumenta de forma progresiva. Los enfermos con distrofia muscular de Duchenne también pueden presentar fatiga, problemas de aprendizaje y discapacidad intelectual.

La distrofia muscular de Duchenne es causada por alteraciones en el gen DMD, que ocasionan un déficit o ausencia de distrofina, una importante proteína citoesquelética. El déficit de distrofina se traduce posteriormente en el deterioro muscular característico, que se observa desde edades tempranas.
distrofia muscular duchenne

Actualmente, no existe una cura conocida para la distrofia muscular de Duchenne, aunque sí existen diferentes estrategias terapéuticas para paliar los síntomas de la enfermedad, como la administración de creatina o esteroides, que consiguen decelerar la pérdida de funciones motoras. Pese a las recientes mejoras en los tratamientos, el pronóstico para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne todavía es grave.

El tratamiento recientemente aprobado por la FDA consiste en la inyección del fármaco golodirsen. El fármaco golodirsen está dirigido específicamente a pacientes con una mutación que afecta únicamente al exón 53 del gen DMD. En concreto, esta mutación hace que, durante la traducción del ARN mensajero obtenido a partir de DMD, se produzca una distrofina disfuncional. Golodirsen induce la omisión del exón 53 de DMD durante la traducción del ARNm, lo que se traduce en una proteína funcional, aunque más reducida en tamaño.

La efectividad y seguridad del golodirsen fue previamente probada en un ensayo clínico, en el que se administró el tratamiento a un total de 25 pacientes con distrofia muscular de Duchenne. En general, los pacientes tratados mostraron un incremento significativo en sus niveles de distrofina funcional en músculo esquelético al ser tratados 48 semanas o más. Los resultados de este ensayo clínico parecen indicar que este tratamiento es efectivo para paliar los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne, aunque todavía es necesario realizar más estudios.

Entre los efectos secundarios que se han identificado en el ensayo clínico caben destacar los siguientes: fiebre, dolor de cabeza, tos, vómitos, dolor abdominal, náuseas y síntomas similares a los del resfriado común. Además, se han descrito otros efectos como erupción cutánea, fiebre, urticaria, dermatitis o descamación de la piel. En estudios previos con ratones también se ha observado toxicidad renal como efecto secundario del tratamiento con golodirsen.
El tratamiento con golodirsen ha sido aprobado conforme al Programa de Aprobación Acelerada de la FDA. Este programa fue puesto en marcha en 1922 con el fin de aprobar fármacos para enfermedades graves que todavía no disponen de un tratamiento efectivo. Actualmente, como parte del proceso de aprobación acelerado, se ha puesto en marcha un nuevo ensayo clínico, que busca evaluar los beneficios y efectos secundarios del fármaco. En caso de no demostrarse la eficacia del tratamiento, la FDA podría retirar la aprobación del mismo.

La aprobación de Vyondys 53, el nombre comercial del tratamiento, no es la primera iniciativa de la FDA para proporcionar mejores opciones para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne. El día 19 de septiembre de 2016, esta organización aprobó de forma acelerada Exondys 51 (eteplirsen), un fármaco cuya acción es similar, dirigido a otras mutaciones causantes de este tipo de distrofia. Ambos tratamientos son comercializados por la empresa Sarepta Therapeutics y, juntos, ofrecen opciones de tratamiento para casi el 20% de los pacientes.

Fuente: FDA grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne muscular dystrophy mutation, FDA. Enlace: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-first-targeted-treatment-rare-duchenne-muscular-dystrophy-mutation

 

 

Investigadores del Instituto Scripps desarrollan un método para regular la expresión génica en terapia génica

PUBLICADO EN ENERO 28, 2020
Amparo Tolosa, Genotipia

La terapia génica representa una de las mejoras estrategias de la medicina para tratar múltiples enfermedades que carecen en la actualidad de tratamiento efectivo. La idea básica de la terapia génica es introducir en las células del paciente las instrucciones genéticas destinadas a reponer un producto génico defectuoso o ausente o a corregir un error en el genoma que causa la enfermedad. Si bien la teoría es simple, alcanzar el desarrollo tecnológico para introducir las instrucciones genéticas en las células y controlar de forma precisa su expresión ha llevado varias décadas y todavía sigue en proceso de optimización.

En esta línea, el equipo de investigadores del Instituto Scripps dirigido por Michael Farzan, ha desarrollado y optimizado un mecanismo que permite controlar la expresión de los genes en una terapia génica. Esta estrategia podría proporcionar mayor seguridad a la terapia génica además de mejorar su efectividad a largo plazo.

material genético células
La terapia génica consiste en introducir material genético en las células del paciente para reponer o corregir la actividad genética. Imagen: National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

Los investigadores han utilizado una construcción genética que contiene el gen terapéutico e incluye un interruptor molecular para controlar su expresión, es decir, para regular cuanta proteína terapéutica produce. El interruptor genético consiste en la secuencia de ADN correspondiente a una ribozima, un fragmento de ARN con capacidad catalítica que induce cortes en su propia estructura.

Cuando el interruptor está intacto o “apagado”, el ARN que lo contiene –y contiene también el ARN mensajero del gen terapéutico –es fragmentado antes de poder producir la proteína de interés. El control de la expresión del gen terapéutico o de interés viene determinado por la utilización de moléculas pequeñas que bloquean en sitio de corte del ARN catalítico e impiden la fragmentación del ARN. Estas moléculas que “encienden el interruptor”, denominadas morfolinos, son específicas frente al ARN correspondiente al interruptor molecular y ofrecen una ventaja importante: su utilización ya ha sido considerada segura en otras situaciones.

Para probar la efectividad del sistema, los investigadores realizaron una prueba de concepto en ratones con una terapia génica para un tipo de anemia relacionada con la enfermedad renal crónica. El tratamiento habitual para esta anemia, causada por la deficiencia de proteína eritropoyetina (EPO) es la administración de proteína EPO recombinante a los pacientes, lo que conlleva un aumento en el riesgo de complicaciones cardiovasculares. En este contexto, disponer de opciones terapéuticas alternativas podría mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Los investigadores inyectaron las instrucciones genéticas correspondientes al gen que codifica para la eritropoyetina, incluyendo la secuencia correspondiente a una ribozima seleccionada, en el músculo de ratones vivos. Este tratamiento por sí mismo suprimía la expresión de proteína EPO a niveles muy bajos.

El siguiente paso del equipo fue administrar morfolinos al tejido tratado con la terapia génica para determinar si podían controlar la expresión del gen terapéutico. Tras inyectar los morfolinos, el equipo observó un incremento significativo de la expresión de EPO, expresión que se mantenía de forma constante durante un tiempo prolongado durante más de una semana. Esta expresión mantenida conseguía aumentar en gran medida de la vida media de la proteína EPO biodisponible, respecto a la de la proteína EPO cuando es administrada de forma directa.

“Creo que nuestra aproximación ofrece la única forma práctica en la actualidad para regular la dosis de una terapia génica en un animal o un humano”

, ha destacado Farzan. “La simplicidad de la técnica y el hecho de que los morfolinos han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. podría permitir que el nuevo sistema de activación de transgenes sea utilizado en una amplia variedad de terapias génicas”.
Los resultados del trabajo proporcionan un mecanismo para regular la expresión de genes terapéuticos en el contexto de la terapia génica. Esta estrategia podría ser de utilidad en múltiples contextos, como por ejemplo, cuando el objetivo es obtener una elevada expresión de los genes terapéuticos. La secuencia del elemento regulador o interruptor optimizado por los investigadores es de apenas 63 pares de bases por lo que su inclusión en las instrucciones genéticas de la terapia génica no es un problema. Además, el sistema desarrollado por los investigadores permite la expresión sostenida de proteínas de interés, lo cual resulta especialmente ventajoso en proteínas que al igual que la EPO, tienen una vida media corta cuando se administran de forma directa.

Referencia: Zhong G, et al. A reversible RNA on-switch that controls gene expression of AAV-delivered therapeutics in vivo. Nat Biotech. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41587-019-0357-y

Fuente: New technology allows control of gene therapy doses. https://www.scripps.edu//news-and-events/press-room/2019/20191223-farzan-genetherapy.html

La investigación de las enfermedades raras

JOAQUÍN GÓMEZ CANO
7 DIC 2019 – 00:00 CET

Es evidente que buscar curas requiere investigación; pero investigar es muy caro y una empresa farmacéutica no gastará millones si sabe que, aunque tenga éxito, no recuperará su inversión. Ante esto, si el mayor número posible de países aportara fondos a un laboratorio internacional, creado con el único fin de investigar estas enfermedades, seguro que en pocos años muchas de ellas dejarían de ser un problema. ¿No están muchos países abordando en conjunto los problemas del cambio climático? Pues lo mismo se podría hacer en este campo.

Joaquín Gómez Cano. Villaviciosa de Odón (Madrid)



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