La FDA aprueba el primer tratamiento dirigido a una mutación rara causante de la distrofia muscular de Duchenne

PUBLICADO EN ENERO 22, 2020
Rubén Megía González, Genotipia

La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.) ha aprobado un nuevo tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne, dirigido a una mutación concreta que afecta al 8% de los enfermos de esta enfermedad.
La distrofia muscular de Duchenne es un tipo de distrofia muscular de origen genético, que afecta a 1 de cada 3 600 individuos varones. Esta enfermedad se hereda de forma recesiva, ligada al cromosoma X, y está caracterizada principalmente por una debilidad muscular que aumenta de forma progresiva. Los enfermos con distrofia muscular de Duchenne también pueden presentar fatiga, problemas de aprendizaje y discapacidad intelectual.

La distrofia muscular de Duchenne es causada por alteraciones en el gen DMD, que ocasionan un déficit o ausencia de distrofina, una importante proteína citoesquelética. El déficit de distrofina se traduce posteriormente en el deterioro muscular característico, que se observa desde edades tempranas.
distrofia muscular duchenne

Actualmente, no existe una cura conocida para la distrofia muscular de Duchenne, aunque sí existen diferentes estrategias terapéuticas para paliar los síntomas de la enfermedad, como la administración de creatina o esteroides, que consiguen decelerar la pérdida de funciones motoras. Pese a las recientes mejoras en los tratamientos, el pronóstico para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne todavía es grave.

El tratamiento recientemente aprobado por la FDA consiste en la inyección del fármaco golodirsen. El fármaco golodirsen está dirigido específicamente a pacientes con una mutación que afecta únicamente al exón 53 del gen DMD. En concreto, esta mutación hace que, durante la traducción del ARN mensajero obtenido a partir de DMD, se produzca una distrofina disfuncional. Golodirsen induce la omisión del exón 53 de DMD durante la traducción del ARNm, lo que se traduce en una proteína funcional, aunque más reducida en tamaño.

La efectividad y seguridad del golodirsen fue previamente probada en un ensayo clínico, en el que se administró el tratamiento a un total de 25 pacientes con distrofia muscular de Duchenne. En general, los pacientes tratados mostraron un incremento significativo en sus niveles de distrofina funcional en músculo esquelético al ser tratados 48 semanas o más. Los resultados de este ensayo clínico parecen indicar que este tratamiento es efectivo para paliar los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne, aunque todavía es necesario realizar más estudios.

Entre los efectos secundarios que se han identificado en el ensayo clínico caben destacar los siguientes: fiebre, dolor de cabeza, tos, vómitos, dolor abdominal, náuseas y síntomas similares a los del resfriado común. Además, se han descrito otros efectos como erupción cutánea, fiebre, urticaria, dermatitis o descamación de la piel. En estudios previos con ratones también se ha observado toxicidad renal como efecto secundario del tratamiento con golodirsen.
El tratamiento con golodirsen ha sido aprobado conforme al Programa de Aprobación Acelerada de la FDA. Este programa fue puesto en marcha en 1922 con el fin de aprobar fármacos para enfermedades graves que todavía no disponen de un tratamiento efectivo. Actualmente, como parte del proceso de aprobación acelerado, se ha puesto en marcha un nuevo ensayo clínico, que busca evaluar los beneficios y efectos secundarios del fármaco. En caso de no demostrarse la eficacia del tratamiento, la FDA podría retirar la aprobación del mismo.

La aprobación de Vyondys 53, el nombre comercial del tratamiento, no es la primera iniciativa de la FDA para proporcionar mejores opciones para los pacientes con distrofia muscular de Duchenne. El día 19 de septiembre de 2016, esta organización aprobó de forma acelerada Exondys 51 (eteplirsen), un fármaco cuya acción es similar, dirigido a otras mutaciones causantes de este tipo de distrofia. Ambos tratamientos son comercializados por la empresa Sarepta Therapeutics y, juntos, ofrecen opciones de tratamiento para casi el 20% de los pacientes.

Fuente: FDA grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne muscular dystrophy mutation, FDA. Enlace: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-first-targeted-treatment-rare-duchenne-muscular-dystrophy-mutation

 

 

La investigación de las enfermedades raras

JOAQUÍN GÓMEZ CANO
7 DIC 2019 – 00:00 CET

Es evidente que buscar curas requiere investigación; pero investigar es muy caro y una empresa farmacéutica no gastará millones si sabe que, aunque tenga éxito, no recuperará su inversión. Ante esto, si el mayor número posible de países aportara fondos a un laboratorio internacional, creado con el único fin de investigar estas enfermedades, seguro que en pocos años muchas de ellas dejarían de ser un problema. ¿No están muchos países abordando en conjunto los problemas del cambio climático? Pues lo mismo se podría hacer en este campo.

Joaquín Gómez Cano. Villaviciosa de Odón (Madrid)

Investigadores del Instituto Salk amplían el rango de mutaciones que se pueden corregir con fines terapéuticos

Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han desarrollado un método de edición del genoma que amplía el rango de mutaciones que se pueden corregir con fines terapéuticos.

En los últimos años, las técnicas de edición del genoma han avanzado lo suficiente como para representar la opción más prometedora de tratamiento para múltiples enfermedades genéticas. El reto al que se enfrentan los investigadores es encontrar o adaptar las herramientas de edición del genoma para resultar efectivas en las diferentes condiciones (regiones del genoma afectadas, efecto de la mutación patogénica, tipo celular afectado) en las que puede producirse una enfermedad genética.  Un ejemplo es optimizar las herramientas de edición del genoma para que funcionen tanto en células indiferenciadas que se dividen, como en células diferenciadas que han perdido la capacidad para dividirse.

En 2016 el equipo de investigadores del laboratorio de Juan Carlos Izpisúa, en el Instituto Salk de Estudios Biológicos, desarrolló una herramienta basada en CRISPR que permitía modificar el ADN de una célula que ya no puede dividirse. Este método, denominado HITI (de integración dirigida independiente de homología) combinaba el conocido CRISPR sistema de edición genómica con el aprovechamiento de un mecanismo de reparación del ADN presente en las células, la reparación mediante unión de extremos no homólogos (NHEJ).  CRISPR facilitaba la especificidad para reconocer una secuencia e introducir un corte en el ADN y la optimización de métodos para favorecer NHEJ aumentaba la eficacia para introducir ADN en localizaciones específicas del genoma.

Neurona cuyo ADN ha sido modificado utilizando la tecnología SATI. Imagen: Instituto Salk.

Recientemente, el equipo ha publicado los detalles de una nueva herramienta  que supone una mejora sobre HITI. SATI, nombre que recibe la nueva aproximación, añade un nuevo rasgo al sistema. SATI permite abordar enfermedades que hasta el momento resultaban demasiado complejas para plantear la edición del genoma: enfermedades causadas por mutaciones dominantes (en las que la presencia de mutaciones en una de las dos copias de un gen es suficiente para causar la enfermedad) en las que las células afectadas son células adultas diferenciadas. Con SATI, cuando el sistema CRISPR identifica la región de interés e introduce un corte en la doble cadena de ADN, se favorece la inserción de una copia funcional del gen en la región no codificante situada delante de la copia mutante. Así, el sistema promueve que se active la copia funcional y no la mutante.

Como prueba de concepto de la efectividad del sistema SATI los investigadores recurrieron a un modelo en ratón de progeria, una enfermedad de envejecimiento acelerado causada por una mutación dominante en el gen LMNA. Los investigadores administraron el tratamiento con los componentes del sistema por medio de una inyección intravenosa y esperaron entre 12 y 17 semanas para ver el resultado. Tras este periodo de tiempo el equipo observó una mejora en diferentes fenotipos asociados al envejecimiento, así como una extensión en la esperanza de vida de los animales (hasta un 45% respecto a los animales con progeria).

Los resultados del trabajo muestran la viabilidad de SATI para corregir in vivo, en los propios animales afectados, un error genético, introduciendo copias normales del gen en el genoma de las células de diferentes tejidos.

Tras los prometedores resultados preliminares, el siguiente paso de los investigadores será aumentar la eficiencia de la estrategia para introducir ADN en las células. “Específicamente, investigaremos los detalles de los sistemas celulares implicados en la reparación del ADN, para refinar la tecnología SATI  incluso más, para una mejor corrección del ADN”, destaca Reyna Hernandez-Benitez investigadora postdoctoral en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte.

Investigación original: Suzuki K, et al. Precise in vivo genome editing via single homology arm donor mediated intron-targeting gene integration for genetic disease correction. Cell Research. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41422-019-0213-0

Fuente: A novel technology for genome-editing a broad range of mutations in live organisms. https://www.salk.edu/news-release/a-novel-technology-for-genome-editing-a-broad-range-of-mutations-in-live-organisms/

Logran combatir una enfermedad infantil rara con un fármaco existente de 2 euros

La patrología afecta al cerebelo y provoca inestabilidad al caminar, falta de coordinación motriz, problemas del lenguaje y de concentración

El Hospital Sant Joan de Déu ha realizado el estudio ‘Annals of Neurology’ (Llibert Teixidó)
Europa Press, Barcelona

Investigadores catalanes han logrado mejorar la estabilidad de niños que sufren una enfermedad metabólica que afecta al cerebelo y les provoca inestabilidad al caminar, falta de coordinación motriz, problemas del lenguaje y de concentración, similares al cuadro producido por una borrachera, utilizando un fármaco existente que cuesta 2 euros, la acetazolamida.

El estudio, publicado en ‘Annals of Neurology’, ha sido realizado por el Hospital Sant Joan de Déu de Esplugues de Llobregat (Barcelona), y ofrece la primera opción para combatir los síntomas de esta patología –llamada PMM2-CDG (fosfomanomutasa 2)–, que invalidan a los niños que la sufren de una manera importante en su vida cotidiana.
Han detectado que este fármaco, que está indicado para el mal de montaña, la insuficiencia cardíaca, el glaucoma y la epilepsia, también resulta eficaz para el tratamiento del síndrome cerebeloso que provoca esta enfermedad rara y que causa a estos niños temblores y problemas de estabilidad.

El fármaco acetazolamida está indicado para el mal de montaña

Los investigadores del Institut de Recerca Sant Joan de Déu y del hospital Mercedes Serrano y Antonio Martínez-Monseny plantearon la posibilidad de que este fármaco, que se usa ante episodios que pueden parecerse a un infarto pero no lo son –conocidos como ‘stroke-like’– en estos niños, puede servir para tratar a esta enfermedad.

Durante seis meses, en coordinación con médicos de toda España que atienden pacientes con esta enfermedad, los investigadores suministraron acetazolamida a 23 niños de Madrid, Galicia, Pamplona, Castilla y León, Andalucía, Aragón, Canarias, Andorra y Catalunya, afectados de PMM2-CDG.

De estos 23, un total de 20 niños mejoraron, y tras seis meses de tratamiento, a la mitad de ellos se les retiró la medicación durante cinco semanas para comparar su evolución con los que siguieron recibiéndola y evaluar si la mejoría que habían experimentado era atribuible o no al tratamiento farmacológico. Los resultados evidenciaron que los niños que habían continuado tomando el medicamento permanecían estables, mientras que los que dejaron de recibirlo sufrieron un empeoramiento hasta la situación inicial.

La fosfomanomutasa 2 afecta a unos 70 pacientes en España

La patología está causada por un error congénito del metabolismo y, en concreto, por una deficiencia congénita de glicosilación de proteínas (de este grupo de deficiencias ya se conocen más de 120 enfermedades pero la PMM2-CDG es la más frecuente).

Se trata de una enfermedad rara que afecta a unos 70 pacientes en España, y todos los pacientes presentan este síndrome cerebeloso en diferente grado, con lo que caminan inestables, hablan arrastrando las palabras y no controlan el movimiento de manos y ojos, y el 30% de estos afectados sufre un grado severo y multiorgánico de la enfermedad que puede resultar fatal.

También corren un riesgo elevado de sufrir episodios que pueden parecerse a un infarto cerebral (obnubilación, crisis epilépticas y parálisis) pero que no lo son, y requieren un tratamiento diferente.

Estos ‘stroke-like’ se dan en algunas canalopatías, enfermedades donde unas proteínas que regulan la entrada y salida de moléculas en las neuronas no funcionan adecuadamente, y en estas patologías resulta eficaz el tratamiento con acetazolamida, por lo que los investigadores plantearon que también podía ser efectivo para los niños afectados de PMM2-CDG.

El estudio ha contado con donaciones de la Fundación Inocente Inocente, Torrons Vicens y la Asociación Española Síndrome CDG (AESCDG).

La FDA aprueba una prometedora terapia génica dirigida a pacientes pediátricos con atrofia muscular espinal

Publicado en junio 14, 2019

Inma Besante Alcayna, GENOTIPIA

Hace apenas unos días fue aprobada por la FDA la comercialización de Zolgensma®, una prometedora terapia génica para tratar la atrofia muscular espinal (AME).

La atrofia muscular espinal, es una patología hereditaria poco frecuente, de carácter autosómico recesivo. Consiste en la pérdida progresiva de la fuerza muscular como consecuencia de la afectación de las neuronas motoras de la médula espinal, que impide que el impulso nervioso sea transmitido de manera óptima a los músculos, con la consecuente atrofia de los mismos.

Los principales implicados en la génesis de esta patología son los genes SMN1 y SMN2, que codifican para la proteína SMN (proteína de supervivencia de las neuronas motoras). La proteína SMN se encuentra distribuida por todo el organismo y es fundamental para el mantenimiento y la adecuada función de las neuronas motoras. Una mutación en el gen SMN1 que de lugar a una insuficiente síntesis de proteína SMN funcional ocasionará que las neuronas motoras localizadas en la médula espinal y el cerebro, responsables del movimiento muscular en todo el organismo, mueran, desencadenando la debilidad y atrofia muscular características de la enfermedad. El gen SMN2, por su parte, aunque se localiza en la misma región cromosómica y codifica para la misma proteína, presenta un cambio nucleotídico que deriva en la ausencia del exón 7 en el ARN mensajero, que hace que la proteína resultante sea no funcional. Se estima que SMN2 actúa como modificador o regulador  de la expresividad de la enfermedad estableciendo una relación inversamente  proporcional entre el número de copias del mismo y la gravedad de los síntomas de la enfermedad.

La atrofia muscular espinal presenta una incidencia de 1/10 000 nacidos vivos, constituye la segunda causa de enfermedad neuromuscular y representa una de las principales causas genéticas de mortalidad infantil.

La primera de las terapias aprobadas para la enfermedad fue la del medicamento “Spinraza®”, desarrollado por los laboratorios Biogen. Spinraza es el nombre comercial de Nursinersén, un oligonucleótido antisentido (OAS) diseñado para unirse selectivamente al pre-mRNA del gen SMN2 y con ello incrementar la síntesis de proteína SMN de longitud y funcionalidad completas, lo cual, a su vez, se traduce en una mejora de los síntomas provocados por la enfermedad tanto en paciente con AME en su forma pediátrica como adulta.

La administración de Spinzara es mediante inyección intratecal, siendo el líquido cefalorraquídeo que rodea la médula espinal su principal diana.

La reciente aprobación de la terapia génica Zolgensma®, cobra verdadera relevancia al tratarse de tan solo el segundo tratamiento de la historia y el primero basado en terapia génica disponible para la atrofia muscular espinal de tipo 1, el subtipo más grave y más frecuente en períodos pediátricos.

Zolgensma® constituye un novedoso y prometedor tratamiento para niños menores de dos años afectados con atrofia muscular espinal. La administración intravenosa de esta terapia génica posibilita la inserción del gen SMN1 funcional mediante la utilización de un  vector viral adeno-asociado. La inserción de dicho gen, permite la expresión del mismo y el restablecimiento de la síntesis y niveles óptimos de proteína SMN completamente funcional. Todo ello permite revertir los síntomas asociados a la patología y restablecer el movimiento y función muscular, gracias a lo cual se logra la supervivencia del infante afecto tras una sola administración de Zolgensma.

Por lo que respecta a las limitaciones o posibles efectos secundarios, el estudio ha sugerido que estos podrían ser la elevación de los niveles de enzimas hepáticos. Por ello es recomendable el control de la función hepática tras la administración de la terapia.

En cualquier caso, nos encontramos ante un gran avance en el desarrollo de terapias efectivas como son las terapias basadas en la transferencia de material genético de interés en el tratamiento de diferentes enfermedades. En palabras de Ned Sharpless, comisionario interno de la FDA: “La aprobación de hoy marca otro hito en el poder transformador de las terapias genéticas y celulares para tratar una amplia gama de enfermedades. Con cada nueva aprobación, comprobamos el potencial de los productos de terapia génica para cambiar y mejorar la vida de numerosos pacientes. La FDA continuará apoyando el progreso en este campo ayudando a acelerar el desarrollo de productos para necesidades médicas no satisfechas mediante el uso de vías de revisión diseñadas para promover opciones de tratamiento innovadoras, seguras y efectivas”.

Fuente:

FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease

«Con el poco dinero que tenemos, los científicos españoles hacemos milagros»

margarita salas premios
Con sus premios. «Estoy apabullada, no esperaba recibir los dos». / TOM MAURER

«La triste realidad es que estamos a la cola de la UE en inversión en ciencia», lamenta la investigadora, que acaba de recibir dos premios como inventora europea del año Margarita Salas Bioquímica

LUIS ALFONSO GÁMEZ Domingo, 30 junio 2019, 21:01

«Financiación». Es la palabra que más repite Margarita Salas (Canero, Asturias, 1938) cuando habla de la ciencia en España, un enfermo en estado crítico tras los recortes de Zapatero y Rajoy. Defensora de la calidad de nuestra investigación, sigue yendo todos los días a trabajar a su laboratorio del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa con la esperanza de que algún día nuestros políticos sean conscientes de que «la ciencia es rentable». Un ejemplo de ello es la técnica que descubrió para amplificar el ADN, cuya patente ha reportado mucho dinero al CSIC y la ha hecho merecedora de los dos trofeos europeos con los que aparece en la foto.

-Hace una semana hizo doblete, el primero en la historia, en los premios al Inventor Europeo de la Oficina Europea de Patentes (OEP). ¿Cómo se siente?

-Apabullada. Realmente, no esperaba recibir los dos. Como en la categoría al logro de todo una vida éramos tres finalistas, pensé que me lo podrían dar. Pero lo que no me esperaba para nada es que me diesen también el premio popular.

-Que se elige mediante votación en internet.

-Sí. Éramos quince finalistas y me votó mucha gente. Me sorprendió.

-Aunque siempre ha trabajado en ciencia básica, el reconocimiento a toda una vida es como descubridora de la patente más rentable en la historia del CSIC.

-Sí, efectivamente.

-¿Qué es lo que descubrió en los años 80?

-La ADN polimerasa, una proteína producida por el virus bacteriano phi29 que tiene propiedades únicas desde el punto de vista de la amplificación del ADN. Cuando tienes cantidades muy pequeñas de ADN, con esta polimerasa se producen millones de copias para su posterior análisis, estudio, secuenciación…

-¿Cómo ve la ciencia española?

-Muy bien desde el punto de vista de la calidad. En España se hace muy buena ciencia. En calidad nos podemos equiparar a los países de nuestro entorno. Pero nos falla mucho la cantidad. Somos muy pocos haciendo ciencia porque hay muy poca financiación.

-¿A qué lo achaca?

-Quizá a que los políticos piensan que la ciencia puede ser cuestión de una legislatura cuando la realidad es que hay que apoyarla continuadamente durante muchos años . Lo que a los científicos nos gustaría es que existiera un pacto de Estado por la ciencia, que, gobierne quien gobierne, siempre se apoye la ciencia.

-España es el único de los países ricos en el que parece que los políticos no son conscientes de que la ciencia genera riqueza.

-Efectivamente. Durante la última crisis, países como Alemania no solo no bajaron el presupuesto de investigación sino que lo aumentaron, mientras que en España nos hemos quedado muy atrás. La triste realidad es que estamos a la cola de la UE en financiación.

-Con los primeros Gobiernos del PSOE parecía que íbamos a converger con Europa y llegar a destinar el 2% del PIB a investigación, pero…

-… aquello se truncó y estamos en torno al 1,2%. Por eso, cuando me encuentro con nuestros dirigentes políticos les pido que aumenten el presupuesto de investigación. O sea, financiación, financiación, financiación… Es esencial si no queremos quedarnos en la cola de la UE en cuanto a inversión. En lo que se refiere a calidad, siempre digo que en España los científicos hacemos milagros. Con la poca financiación que tenemos, se hace muy buena investigación.

-¿Qué sería de la ciencia española con el nivel de inversión del que gozan británicos, alemanes…?

-Aumentaría mucho el número de científicos. Muchas veces me preguntan por qué no hay premios Nobel de ciencia españoles. Pues porque falta masa crítica. Si existiera, podríamos aspirar a ser un país con premios Nobel. Realmente, Nobel de ciencia español ha habido uno, Santiago Ramón y Cajal. Porque Severo Ochoa obtuvo el Nobel por su trabajo en Estados Unidos.

-Seguimos sufriendo una imparable fuga de cerebros. Los jóvenes científicos se van…

-Se van y no vuelven porque hoy en día es imposible la vuelta. Estamos perdiendo una generación de cientificos. En España formamos muy buenos científicos. Una vez que se hace la tesis, lo normal sería irse al extranjero para luego volver a España a investigar, pero, desgracidamente, en este momento, lo último es inviable. Además, también hay muchos jóvenes que, al ver que hacer ciencia en España no tiene futuro, se desaniman y no vienen a la ciencia.

-¿Qué le diría a una niña que quiere ser científica, pero que, dada la situación, no sabe si dedicarse ello?

-Que, si realmente le gusta la ciencia, no se eche atrás. Que se puede salir adelante aquí o, si no, fuera. Y que esperamos que los tiempos cambien y los investigadores que están fuera puedan volver a trabajar en España.

-Usted sigue yendo al laboratorio todos los días.

-Sí.

-¿En qué trabaja ahora?

-Sigo trabajando con la ADN polimerasa porque tiene propiedades fantásticas. Estamos haciendo variantes de ella para mejorarla.

-Investigadora, divulgadora científica, académica de la RAE… ¿De dónde saca el tiempo?

-Bueno, hay tiempo para todo. Me gusta mucho lo que hago. Para mí, investigar es una pasión. No podría vivir sin la investigación.

 

Entrevista en la Cadena SER “Enfermedades raras, ¿Faltan medios para tratar a los enfermos? ¿Se están investigando este tipo de dolencias?”

Isabel Lavín entrevistada en cadena ser
Isabel Lavín y Lluis Montoliu entrevistados en cadena ser por Angels Barceló

Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, Isabel Lavín, presidenta de la Fundación Mencía y Ramón Martí, investigador del hospital Vall d’Hebrón analizan todos los detalles sobre el tema.

Fuentes:
Fuente : Cadena Ser

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