Organoides de timo para generar linfocitos T contra el cáncer

En los últimos años la inmunoterapia o activación del propio sistema inmunitario del paciente para hacer frente a las células tumorales, ha surgido como una estrategia muy prometedora en algunos tipos de cáncer.

Una de las aproximaciones que utiliza la inmunoterapia es la generación de linfocitos T que reconozcan las células tumorales y activen al sistema inmunitario frente a ellas. El método más extendido para obtener linfocitos dirigidos contra el cáncer es el siguiente: se obtienen linfocitos T del paciente, se modifican genéticamente, se amplifican en laboratorio y se introducen de nuevo en el paciente, donde ejercerán su acción antitumoral.

Una de las estrategias más atractivas dentro de la inmunoterapia es aumentar la respuesta de los linfocitos T y su efectividad antitumoral Credit: Victor Segura Ibarra and Rita Serda, Ph.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health.

Un reciente trabajo de la Universidad de California Los Ángeles se ha planteado una aproximación diferente, destinada a producir linfocitos T a demanda. En este caso, los investigadores han desarrollado un método para generar linfocitos T a partir de células madre pluripotentes. Este método, confían, podría abrir una puerta para poder generar linfocitos T dirigidos contra el cáncer según las necesidades y lo que es más interesante todavía, a partir de linfocitos T universales, sin la necesidad de tomar células de cada paciente.

Para conseguirlo, el equipo ha tenido que hacer frente a dos limitaciones que durante mucho tiempo han impedido diferenciar linfocitos a partir de células madre pluripotentes. El primer obstáculo hasta el momento era proporcionar las instrucciones adecuadas a las células progenitoras hematopoyéticas para que, de los múltiples destinos celulares que pueden tomar, siguieran el camino hacia la diferenciación en linfocitos T. El segundo reto consistía en mantener esa especificación hasta obtener los linfocitos T deseados.

La estrategia de los investigadores ha sido utilizar organoides de timo, el órgano donde se generan continuamente linfocitos T con potencial para responder a nuevos patógenos e iniciar una respuesta inmunitaria. Habitualmente, la mayor parte de este tipo de linfocitos T se genera en el timo durante los primeros años, pero los investigadores habían demostrado recientemente que utilizando organoides de timo se podían obtener linfocitos T a partir de células madre de la sangre adultas. En este contexto, se plantearon si sería posible también generar linfocitos T a partir de células madre pluripotentes.

Sección de un organoide artificial de timo mostrando linfocitos T (destacados en rojo) creados a partir de células madre embrionarias humanas. Imagen: UCLA Broad Stem Research.

A partir de diversos experimentos, los investigadores han demostrado que los organoides de timo pueden ser utilizados para generar linfocitos T maduros y funcionales, tanto a partir de células madre embrionarias como de células madre pluripotentes inducidas. Estas últimas tienen un especial interés, ya que derivan de la reprogramación de células adultas a células que tienen características y potencialidad de las células embrionarias.

Generar linfocitos T maduros y funcionales es el primer paso necesario para la inmunoterapia basada en estas células. El segundo paso es modificarlos para que reconozcan las células tumorales y e inicien el ataque del sistema inmunitario contra ellas, es decir, hacer que expresen receptores de membrana que reconozcan moléculas específicas de las células tumorales. El equipo de investigadores demostró que los organoides artificiales de timo también permitían introducir en las células los genes correspondientes a receptores de membrana específicospara generar linfocitos T modificados con capacidad antitumoral. “La estructura tridimensional del organoide artificial de timo parece proporcionar las señales y ambiente de apoyo correctos necesarios para que los linfocitos T maduros se desarrollen adecuadamente”, señala Gay Crooks, profesora en la Universidad de California Los Angeles y directora del Programa de Biología del Cáncer y Células Madre en el Centro de Cáncer de la universidad, además de directora del trabajo. “Lo que es emocionante es el hecho de que empezamos con células madre pluripotentes. Mi esperanza para el futuro de esta técnica es que podamos combinarla con la utilización de herramientas de edición del genoma para crear terapias basadas en linfocitos T disponibles para los pacientes”.

Investigadores responsables del trabajo. Imagen: UCLA Broad Stem Research.

El sistema presentado por los investigadores ofrece una fuente renovable de linfocitos programables con capacidad para actuar frente a diversos tipos de cáncer, según la modificación genética realizada en los mismos. El siguiente reto es conseguir que los linfocitos T sean universales y puedan ser utilizados en cualquier paciente, sin inducir un rechazo por parte del organismo. Para ello, los investigadores planean desarrollar organoides de timo que produzcan linfocitos que no presenten en su membrana antígenos específicos de cada paciente, lo que sería necesario para evitar cualquier tipo de rechazo tras un tratamiento.



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