ARNs mensajeros como inmunoterapia frente al cáncer

Utilizar el propio sistema inmunitario del paciente como tratamiento contra el cáncer es el fundamento principal de la inmunoterapia.
La inmunoterapia consiste en la activación de los mecanismos inmunitarios naturales para dirigido contra el cáncer. En la imagen se muestra una célula tumoral atacada por dos linfocitos

Con esta idea, en los últimos años se han desarrollado diversos tratamientos prometedores, como aquellos basados en inhibidores de puntos de control inmunitario o en anticuerpos dirigidos a estimular los linfocitos T. Sin embargo, estas terapias no son efectivas para todos los pacientes y en algunos casos la administración de las mismas de forma sistémica resulta tóxica, razones por las cuales es necesario diseñar alternativas terapéuticas.

Un equipo de investigadores de la empresa Moderna Inc. ha desarrollado un tratamiento local que induce la regresión tumoral en los modelos animales en los que ha sido testado. El tratamiento está destinado a convertir el microambiente tumoral en uno más sensible al ataque por parte del sistema inmunitario y consiste en la administración de tres ARNs mensajeros que codifican para la interleucina IL-36, la interleucina IL-23 y OX40L. Las dos citoquinas participan en la respuesta inmunitaria a señales de peligro, como la presencia de patógenos, mientras que OX40L actúa como estimulador de los linfocitos.

El estudio propone administrar ARNs mensajeros para convertir el microambiente en el que se encuentra el tumor en uno más sensible a la acción del sistema inmunitario.

Para comprobar la eficacia de la terapia, los investigadores administraron los tres ARNs mensajeros encapsulados con nanopartículas lipídicas en diferentes modelos de cáncer en ratón. El equipo probó las diferentes combinaciones de ARNs mensajeros y encontró que la combinación de los tres es la más efectiva, especialmente cuando se combina con la regulación de los puntos de control inmunitario. En este último caso, además, la administración de los tres ARNs mensajeros consiguió respuestas positivas en tumores en los que hasta el momento la terapia con inhibidores de punto de control inmunitario no había resultado efectiva. Además, el equipo determinó que de las diferentes formas locales de administración la administración directa dentro del tumor era la opción más efectiva.

El tratamiento, que combina dos mecanismos inmunoterapéuticos, la estimulación de linfocitos T y la utilización de citoquinas inflamatorias que regulan al sistema inmunitario se muestra como una terapia muy prometedora para el tratamiento de tumores resistentes a inhibidores de punto de control inmunitario.

 

Los resultados del trabajo, realizados en modelos preclínicos animales y en células humanas han propiciado el inicio de un ensayo clínico de fase 1 que ya está evaluando la seguridad y tolerancia de la terapia en pacientes, tanto como tratamiento único como combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

 

“A diferencia de los agentes biológicos convencionales creemos que las terapias con ARN mensajero pueden alterar de forma única el microambiente tumoral para hacer a los cánceres más susceptibles a los inhibidores de punto de control por un efecto paracrino que produce concentraciones locales elevadas de inmunomoduladores unidos a membrana o secretados, los cuales se piensa que tienen un papel crítico en la respuesta inmunitaria contra el cáncer”, señala Tal Zaks, director médico en Moderna Inc. “Este importante estudio resalta por qué estamos emocionados de empezar nuestro estudio en fase 1 para mRNA-2752, puesto que creemos que la combinación de estas señales inmunitarias tiene el potencial de ayudar a los pacientes para los que los inhibidores de puntos de control por sí solos han resultado insuficientes”.



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