La activación de elementos móviles del genoma y el envejecimiento

Envejecemos porque con los años acumulamos daños en nuestro material hereditario, daños que afectan al rendimiento de numerosos procesos biológicos y fisiológicos.  Conocer los mecanismos exactos del envejecimiento de nuestras células y tejidos siempre ha sido un tema de gran interés para la comunidad científica. A esta curiosidad de saber cómo funcionamos se ha añadido en los últimos años el gran problema sanitario que puede suponer una sociedad envejecida. Por esta razón, la investigación en envejecimiento y longevidad ha experimentado recientemente un impulso significativo que ha llevado, entre otros avances, a la identificación de algunos de los procesos que influyen en la acumulación de daños en nuestro genoma y que están asociados a la aparición de múltiples enfermedades con la edad.

Envejecemos porque con los años nuestro ADN acumula daños.

Un reciente estudio de la Universidad de Rochester, realizado en un modelo de envejecimiento acelerado en ratón, acaba de proporcionar nuevas evidencias de la influencia de los elementos móviles del genoma en la aparición de enfermedades asociadas a la edad. El estudio, que muestra que los tratamientos destinados a bloquear la movilización de los elementos transponibles LINE pueden mejorar la esperanza de vida de los ratones modelo, podría sentar las bases de futuras terapias para retrasar el envejecimiento y aparición de enfermedades relacionadas en humanos.

Los elementos repetitivos, fragmentos de ADN de secuencia que se repiten a lo largo del genoma, constituyen una proporción importante de nuestro material hereditario. Dentro de estos elementos, los elementos transponibles o fragmentos móviles del genoma con capacidad para desplazarse de una posición a otra del genoma, siempre han fascinado a los investigadores, incluso cuando la mayoría de ellos son inactivos y han perdido la capacidad para movilizarse. Uno de los más conocidos son los elementos LINE1 (Elementos nucleares largos interdispersos  de tipo 1). Nuestro genoma contiene miles de estos elementos, que en conjunto ocupan cerca del 20% del genoma. La mayoría de ellos han perdido la capacidad para movilizarse, debido a la presencia de mutaciones o alteraciones en su secuencia. Sin embargo, unas pocas decenas de algunos de ellos siguen siendo funcionales y pueden influir en la expresión génica o inducir daños en el ADN.

En el estudio, los investigadores utilizaron ratones deficientes para la proteína SIRT6, que muestran un envejecimiento acelerado y una reducida esperanza de vida. Estos animales presentan una fuerte actividad en los elementos LINE1 y sus células muestran inestabilidad genómica aumentada, por lo que los investigadores se plantearon si la actividad de los elementos LINE1 podía estar relacionada con el envejecimiento y si su inhibición podría aliviar los síntomas de los animales.

El equipo trató a los animales con fármacos que frenaran la retrotranscripción, mecanismo que utilizan los LINES1 para movilizarse, y observó que disminuían el daño en las células de los animales y mejoraban algunas de las patologías asociadas a la edad que presentaban los animales.

Los investigadores utilizaron un modelo de envejecimiento acelerado en ratón.

La siguiente cuestión de los investigadores fue determinar el mecanismo por el que los elementos LINE1 podían influir en la aparición de síntomas asociados a la edad de los ratones modelo. El equipo observó que las células de los ratones deficientes en SIRT6 acumulan ADN procedente de elementos LINE1 en el citoplasma, lo que induce una respuesta celular mediada por el interferón 1 que promueve la inflamación patológica. Los investigadores destacan que estos mismos mecanismos son un espejo de los observados en ratones y en humanos durante el envejecimiento normal. De hecho, el tratamiento para inhibir los elementos LINE1 reduce la inflamación y otros biomarcadores de edad en ratones control.

Los investigadores reconocen que todavía se desconoce cómo se acumulan las copias de LINE1 en el citoplasma y que el análisis realizado está centrado únicamente en familias de elementos LINE1 activos, por lo que se desconoce la influencia de otros retrotransposones en el envejecimiento. Estudios futuros deberán resolver estas cuestiones.

Los resultados del trabajo ofrecen evidencias de que la activación de los elementos LINE1 con la edad aumenta la inestabilidad genética y promueve señales que promueven características fisiológicas del envejecimiento, como es la inflamación. Además, plantean que la inhibición de la activación de los LINE1 podría ser una estrategia para hacer frente a las enfermedades asociadas a la edad. “Intervenciones destinadas a inhibir la actividad de los LINE1 y la inflamación relacionada podrían tener el potencial de suplementar otros tratamientos o servir como una nueva forma de terapia para las patologías asociadas a la edad”, concluyen los autores del trabajo. “Futuros trabajos en dosis efectivas, tratamientos de animales de edad avanzada y el desarrollo de inhibidores LINE1 específicos menos tóxicos, pavimentarán el camino hacia el futuro de las aplicaciones translacionales”.



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