El pasado octubre Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash and Michael W. Young eran reconocidos con el Premio Nobel por sus descubrimientos sobre los mecanismos moleculares que controlan los ritmos circadianos. A lo largo de su extensa carrera investigadora los tres científicos han contribuido a determinar parte de la maquinaria molecular que regula el reloj interno del organismo y cómo funciona para adaptar diferentes procesos biológicos al ciclo día-noche. Sin embargo, más allá del ciclo día y noche, existen otros ritmos en múltiples tejidos del organismo que llevan a que la expresión de muchos genes no sea siempre constante.
Un reciente estudio, dirigido por el Instituto Salk, ha caracterizado en primates la expresión de los diferentes genes del genoma a lo largo del día y ha encontrado que casi el 82% de los genes que codifican para proteínas muestran cambios rítmicos en su expresión.
Por medio de la secuenciación de ARN los investigadores analizaron la expresión génica de 64 tejidos diferentes de primates, en intervalos de dos horas, durante las 24 horas del día. De este modo observaron que los 64 tejidos analizados mostraban genes que se expresaban de forma rítmica. El conjunto de genes que mostraban diferencias cíclicas en su expresión no coincidía entre los diferentes tejidos, aunque el equipo observó que la mayor parte de los genes que intervienen en funciones esenciales para la célula muestran expresión rítmica específica de tejido. Por último, los investigadores detectaron que los picos de horas con máxima o mínima expresión génica oscilaban en cada tejido, pero no se distribuían de forma aleatoria, sino que se concentraban en ventanas de unas seis horas situadas a primera hora de la tarde o cerca del amanecer.
Los resultados del trabajo, encabezados por el descubrimiento de que el 82% de genes que codifican para proteínas puede tener oscilaciones en su expresión a lo largo del día, tienen múltiples implicaciones.
Por una parte, las diferencias de expresión génica a lo largo del día podrían tener repercusiones importantes sobre la respuesta a los fármacos. Los investigadores calculan que un 80% de las dianas moleculares de fármacos aprobados por la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU., en sus siglas en inglés) muestran cambios cíclicos en su expresión en al menos un tejido. Esto significa que el momento del día en el que se administra un tratamiento puede influir en su efectividad para el paciente.
“Además de sobre la diana al fármaco, muchos otros mecanismos que pueden afectar la eficiencia o toxicidad de un fármaco, como su absorción, metabolización o excreción podrían estar modulados por el reloj circadiano,” señala Ludovic Mure, investigador en el Instituto Salk y primer autor del trabajo.
Alteraciones en los ritmos circadianos, como por ejemplo, las que se producen en las personas que llevan a cabo su turno de trabajo durante la noche, pueden aumentar el riesgo a desarrollar problemas de salud. Conocer qué genes muestran oscilaciones en su expresión a lo largo del día podría contribuir a conocer mejor cómo los factores genéticos y ambientales que afectan a los ritmos circadianos pueden llevar a trastornos en humanos.
“Esta es la primera vez que se establece un mapa de referencia de expresión génica diaria,” indica Satchidananda Panda, profesor en el Instituto Salk y director del trabajo. “Es una pauta de trabajo para entender cómo la alteración circadiana produce enfermedades del cerebro y el organismo, como la depresión, la enfermedad de Crohn, la enfermedad cardiaca o el cáncer. Esto tendrá un gran impacto en la comprensión de los mecanismos o la optimización de cura para al menos 150 enfermedades.”
Por último, los resultados del trabajo podrían contribuir enormemente a mejorar la validación y replicación de otros trabajos. Uno de los problemas más acuciantes en las ciencias experimentales es la replicación de los resultados obtenidos en otros laboratorios, pieza importante para poder validar los descubrimientos realizados. Así, conocer en qué momento del día se han llevado a cabo unos experimentos puede ser una variable con gran peso para poder realizar el experimento en las condiciones más similares posibles.