Chimeric tool advanced for wide range of regenerative medicine, biomedical research applications

The findings on cellular communication hold promise for early human development, disease progression and aging, as well as organ transplantation and for testing therapeutics

LA JOLLA—The ability to grow the cells of one species within an organism of a different species offers scientists a powerful tool for research and medicine. It’s an approach that could advance our understanding of early human development, disease onset and progression and aging; provide innovative platforms for drug evaluation; and address the critical need for transplantable organs. Yet developing such capabilities has been a formidable challenge.

Researchers led by Salk Professor Juan Carlos Izpisua Belmonte have now come one step closer toward this goal by demonstrating a new integration of human cells into animal tissue. Published in the journal Cell on April 15, 2021, the new study builds upon previous work by the Izpisua Belmonte lab to take the next step in chimeric organisms—organisms that contain cells from two or more species—to understand a host of diseases and address the severe shortage in donor organs.

These chimeric approaches could be really very useful for advancing biomedical research not just at the very earliest stage of life, but also the latest stage of life,” says Izpisua Belmonte.

The World Health Organization estimates that the 130,000 organ transplants performed every year represent only 10 percent of the need, which is exacerbated by a shortage of available organs. Researchers hoped that growing human cells in pig tissue—whose organ size, physiology and anatomy are similar to humans’—could alleviate this problem.  Previously, in a 2017 Cell study, Izpisua Belmonte’s group reported groundbreaking work in which they incorporated human cells into early-stage pig tissue, marking the first step toward producing transplantable human organs using large animals. But the contribution of human cells was fairly low, which could be due to the large evolutionary distance (90 million years) between the two species. So Izpisua Belmonte set out to investigate chimera formation in a more closely related species, macaques.

While these types of chimeras with macaques wouldn’t be used for human organ transplants, they nevertheless reveal invaluable information about how human cells develop and integrate, and how cells of different species communicate with one another. Izpisua Belmonte likens the process of two types of cells integrating to communicating with different languages: human cells in pig tissue was akin to the cells trying to find common ground between Chinese and French for example, whereas human cells in macaques operated more like two closely related languages, like Spanish and French. By better understanding molecular pathways involved in this interspecies communication, researchers could ultimately improve the integration of human cells into more suitable hosts, such as pigs, that could be used in regenerative medicine, as well as better understanding the aging process.

Using fluorescent stains, researchers are able to visualize cells of different species origins in an early stage embryo.
Credit: Weizhi Ji, Kunming University of Science and Technology

In the present study, the team tagged human pluripotent stem cells (cells that are capable of developing into all the cell types in the body) with a fluorescent protein and inserted these labeled stem cells into macaque embryos in petri dishes. The current study was made possible by technology published last year by the collaborating team led by Prof. Weizhi Ji of Kunming University of Science and Technology in Yunnan, China, that allowed monkey embryos to stay alive and grow outside the body for an extended period of time. In the case of this work, all experiments were terminated 19 days after stem cell injection. Through immunofluorescent studies, in which antibodies bind to the fluorescently tagged stem cells, the scientists observed that human stem cells survived and integrated with better relative efficiency than in the previous experiments in pig tissue.

To identify the molecular communication pathways between the two species’ cells in the current study, Izpisua Belmonte’s lab analyzed the chimeric transcriptome, a readout of which genes and molecules are active. They observed that cells from chimeric tissue had distinct transcriptomic profiles from controls and detected several communications pathways that were strengthened or novel in the chimeric cells.

Once this molecular communication is further understood, chimeric organisms could allow researchers an unprecedented glimpse into the earliest stages of human development. Chimeric organisms containing human cells could be used to generate cells and organs for transplantations in host species more evolutionarily distant to humans, like pigs, that might be more appropriate for various reasons (social, economic and ethical, among others). Additionally, these studies constitute a new platform to study how specific diseases arise. For instance, a particular gene that may be associated with a certain cancer could be engineered in a human cell. Then, observing the course of disease progression using those engineered cells in a chimeric model might reveal more applicable results than a typical animal model in which the disease might take a different course. Chimeric models of disease could also be used to test the efficacy of drug compounds and obtain results that could similarly better reflect the response in humans.

Another research avenue where chimerism could offer unique insights is aging. Izpisua Belmonte says researchers don’t know if organs age at the same rate or if perhaps one organ drives the aging of all the other organs and acts as a master switch for the aging process. Using chimerism to grow, for example, the organ of a common rat in a much longer-lived species like the naked mole rat, scientists could begin to probe which organs may be key to aging and what signals are involved in their survival.

As a leading expert in the field of chimera research, Izpisua Belmonte consulted all the appropriate regulatory bodies as well as independent bioethicists to ensure their work met current ethical and legal guidelines.

Next, Izpisua Belmonte plans to take a closer look at the molecular pathways the team identified as involved in interspecies communication and determine which ones are critical to the success of this process.

Other authors included: Reyna Hernandez-Benitez, W. Travis Berggren, May Schwarz and Concepcion Rodriguez Esteban of the Salk Institute; Llanos Martinez Martinez and Estrella Nuñez Delicado of the Universidad Católica San Antonio de Murcia; Jun Wu now at the University of Texas Southwestern Medical Center; Tao Tan, Chenyang Si, Shaoxing Dai, Youyue Zhang, Nianqin Sun, E. Zhang, Honglian Shao, Wei Si, Pengpeng Yang, Hong Wang, Zhenzhen Chen, Ran Zhu, Yu Kang, Zongyong Ai, Tianqing Li, Weizhi Ji and Yuyu Niu of the Kunming University of Science and Technology.

Proyectos y acciones de formación y divulgación científica


A continuación se muestra un resumen de los proyectos de investigación impulsados por la Fundación Mencía.

La Fundación ha continuado impulsando y apoyando durante el 2019 y 2020 los proyectosya iniciados en años anteriores, como se resume a continuación:

1) El proyecto MITOCURE desarrollado por el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla, ha seguido su curso en este periodo con una financiación aproximada anual de 50.000 euros. Durante estos dos años, se ha colaborado como enlace entre los pacientes beneficiarios del proyecto y el centro investigador, y se ha divulgado los logros obtenidos. A finales del 2020 la AEPMI contribuye con 120 930 euros el desarrollo de nuevos tratamientos alternativos personalizados en las enfermedades mitocondriales, y en el 2021 se iniciarán ensayos clínicos con los niños beneficiarios.

2) El PROYECTO EDICIÓN DEL GENOMA que fue iniciado en julio de 2018 con el reconocido investigador Juan Carlos Izpizua y su equipo de 50 científicos de Salk Institutes, California se ha desarrollado durante este periodo 2019-2020 un tratamiento enfermedades mitocondriales a través de corrección gen GFM1 con importantes resultados. En el 2019 la Presidenta y el Secretario de la Fundación Mencía realizaron una visita institucional a los Institutos Salk donde pudo constatar los avances como se detallan en el siguiente enlace.
Finalmente, los logros de este proyecto durante este periodo fueron presentados en la cena
solidaria científica de V aniversario de la Fundación Mencía el 17 de diciembre de 2020.

Finalmente, ha concluido dos de nuestros proyectos de investigación:

El ESTUDIO DE PATOGENICIDAD DE UN NUEVO GEN desarrollado por María Pilar Bayona Bafaluy y Julio Montoya Villarroya de la Universidad de Zaragoza y financiado por la Mutua Madrileña con 90.000 euros en julio de 2017 con un periodo de tres años ha finalizado en noviembre de 2020 con cuatro meses de retraso por la pandemia del COVID 19 . En este período, se ha desarrollado la descripción de la función celular de la proteína y su relación
con la función Oxphos que permite diagnóstico molecular y desarrollar terapia personalizada.

Finalmente, nuestro primer proyecto, la Generación de modelo “ratón knockin” para una mutación en el gen Gfm1 como modelo de estudio de la hepatoencefalopatía por disfunción del factor de elongación mitocondrial G1 iniciado en octubre de 2016 ha finalizado en diciembre 2020, y como resultado, el modelo está disponible para ser utilizado en futuros proyectos. De hecho, está prevista su ultización en el proyecto que se iniciará en el 2021 «Nuevas estrategias de terapia génica».



La segunda línea de actuación es la divulgación científica y sensibilización sobre las enfermedades raras y la investigación científica. Esta línea se delimita en dos, la sensibilización al público en general, y la acción divulgativa en centros educativos.

B.1 Participación en jornadas de sensibilización e incidencia y trabajo en red
En el mundo hay 300 millones de personas con enfermedades raras, 3000 personas las padecen en España. La Fundación Mencia es miembro de la Federación de Enermedades Raras (FEDER) y la La Asociación de Enfermos de Patología Mitocondrial (AEPMI). Durante este periodo la Fundación Mencía participó en numerosos eventos para visibilizar las enfermedades raras como el Acto sobre “Hermanos de niños enfermos; sus inquietudes, preocupaciones, personalidades, etc” organizado por share4rare en octubre de 2019, y el congreso del 22- 25 de octubre el 27 Congreso de investigación en el Centre de Convencions Internacional de Barcelona. donde se mostraron los últimos avances del investigador David Liu técnica de edición Génica para conseguir llegar a la casi “perfección” a la hora de reemplazar las mutaciones incorrectas por la información corregida.

B.2 Educación para la ciudadania, educación en valores

La Fundación Mencía, en el marco del Objetivo de Desarrollo Sostenible 4 de la Agenda 2030 por una educación de calidad, basado en la formación de ciudadanía con una visión que incorpore los paradigmas actuales sobre competencias para la vida y habilidades socio-emocionales, ha impartido sesiones de formación en centros educativos de divulgación científica.

La Fundación Manuel Lao colabora con la Fundación Mencía en nuestro nuevo proyecto

La Fundación Manuel Lao colabora con la Fundación Mencía en nuestro nuevo proyecto

La Fundación Manuel Lao, desde el 2005, apoya a organizaciones a las que conoce directamente, confía en su manera de actuar y puede realizar un seguimiento de sus proyectos y los resultados obtenidos. Por ello, es de gran valor su compromiso y apoyo con la Fundación Mencía desde el 2016. Este año, colabora en el innovador proyecto que iniciamos de “Nuevas estrategias de terapia génica”. Durante los tres años que durará este proyecto cuatro prestigios centros de investigación “el CIMA de la Universidad de Navarra, el Hospital 12 de octubre, la Universidad de Zaragoza y el VHIR, Hospital Vall d’ Hebrón podrán probar la edición génica mediante el uso del sistema CRISPR/Cas9 y se desarrollará terapia génica para tratar enfermedades mitocondriales. Esto supone un enorme avance que da esperanza a las familias de muchos niños que padecen de enfermedades mitocondriales altamente discapacitantes.

La labor y el espíritu de la Fundación Manuel Lao, quedan reflejados en su carta de presentación.

“Todos tenemos algo que ofrecer, algo que dar. Tanto pueden ser bienes como conocimientos, habilidades, dones o simplemente nuestro tiempo o nuestra actitud frente a la vida. Una sonrisa, un saber escuchar, un querer mirar a los ojos de los que nos rodean y descubrir a las personas que tienes a tu lado. Todos estos hechos pueden ser pequeños detonantes que impulsen un cambio”. Como decía la Madre Teresa de Calcuta, “nunca sabremos todo el bien que puede hacer una simple sonrisa”.

Ese positivismo, esa forma de contribuir a impulsar un cambio, aunque sea con una simple sonrisa, junto al valor a la familia, y la rigurosidad y búsqueda de la excelencia, es quizás lo que ha vinculado a la Fundación Manuel Lao con la Fundación Mencía.

La Fundación Mencía celebró su quinto aniversario compartiendo una cena solidaria on line

La Fundación Mencía celebró su quinto aniversario compartiendo una cena solidaria on line

El 17 de diciembre compartimos con todos nuestros socios, amigos y colaboradores una cena de agradecimiento por estos cinco años de apoyo en los que hemos financiado cuatro importantes proyectos. La situación de pandemia nos ha forzado a ser más creativos explorando otras formas para poder celebrarlo, logrando con éxito un gran desafío, nuestro primer evento “on line”, a través de la plataforma zoom. Las expectativas han sido superadas, agradecemos enormemente a loa 178 amigos y socios que se han unido a nuestra celebración durante sus tres horas de duración, compartiendo imágenes, mostrando su interés por los excelentes ponentes y disfrutando la deliciosa cena que pudimos ofrecer gracias a nuestros colaboradores.

Como resultado del apoyo de estos 178 amigos y socios, y otros muchos que no pudieron conectarse ese día, hemos recaudado 19.120 euros para nuestro quinto proyecto de investigación. De hecho, queremos reiterar nuestro agradecimiento a las empresas solidarias “Arroz a banda” Just Married, vino “uait uian”, bombones “lindt lindor” y embalajes Petit y Mail and Boxes que nos han ayudado a hacer realidad esta cena solidaria “on line” , que todos disfrutaremos on line, cuyos beneficios irán destinados al quinto proyecto de investigación, dirigido por un equipo científico del H. Vall d´Hebron, que iniciamos este año 2021.

También pudimos aprender sobre terapia génica gracias a la brillante charla desde Salks Institutes en San Diego, California, que nos ofreció el reconocido experto internacional Juan Carlos Izpisua que nos emocionó con sus palabras sobre la Fundación y podréis visualizar en el siguiente video.

También su colaborador, Rubén Rabadán, nos detalló los avances en la investigación del proyecto que están desarrollando con el apoyo de la Fundación Mencía junto a un equipo de 50 científicos.
A pesar del año tan duro que hemos sufrido, que nos ha puesto a prueba, este evento por el que tantos amigos nos han felicitado y animado a impulsar más charlas científicas, nos da fuerzas y nos anima a continuar, no solo con la financiación de proyectos de investigación tan importantes para muchas familias, sino también para impulsar este año una línea de trabajo de divulgación científica en el que expertos podrán estar en contacto con familias de pacientes, resolver sus inquietudes, y dar a conocer los tratamientos que están desarrollando. Iniciamos esta nueva etapa ilusionados dando este paso tan importante con vocación de lograr a llegar a ser una Fundación de referencia en la divulgación científica y que podamos apoyar con esta información tan necesaria a muchas familias.

Celebra con nosotros el 5º aniversario de la Fundación Mencía con una cena on line y contribuye a la investigación de enfermedades genéticas

Celebra con nosotros el  5º aniversario de la Fundación Mencía con una cena on line y contribuye a la investigación de enfermedades genéticas

El 17 de diciembre queremos compartir con todos nuestros socios, amigos y colaboradores una cena de agradecimiento por estos cinco años de apoyo, de 4 proyectos conseguidos, y lo más valioso, la esperanza de cura para muchos niños con enfermedades genéticas.

La situación actual de pandemia, no nos impide celebrarlo juntos, nos ha hecho más innovadores y la disfrutaremos, desde nuestras casas, pero juntos.

A través de un enlace de la plataforma zoom que os daremos unos días antes nos conectaremos todos online el día 17. En unos días recibiréis la cena en una bonita caja, salvo los residentes en Barcelona que podrán recogerla directamente en Mail & Boxes (c/Aribau,221).  No importa si ese día no podéis cenar, podéis guardar la caja y disfrutarla en otro momento especial! En la sección de Eventos de nuestra página web, recogeremos los momentos importantes.

Además de celebrar este importante aniversario, este encuentro servirá para seguir contribuyendo a  nuestra misión logrando que la investigación genética no se detenga a pesar de este año difícil. Gracias a la generosísima colaboración  de empresas solidarias como “Arroz a banda” Just Married, ,vino “uait uian”,  bombones “lindt lindor” y embalajes Petit y Mail and Boxes, hemos conseguido hacer posible esta  deliciosa cena solidaria, que todos disfrutaremos on line, cuyos beneficios irán destinados al quinto proyecto de investigación, dirigido por un equipo científico del H. Vall d´Hebron, que tenemos previsto iniciar en enero 2021.


Finalmente, aprovecharemos la ocasión para felicitaros la Navidad con un Christmas personalizado diseñado por Sabrina Mendes. ¡Te esperamos!

El programa de la velada:

  • 20:00 Bienvenida y presentación de los ponentes. Valero Soler Secretario de la Fundación Mencía
  • 20:15 Charla sobre terapia génica. Juan Carlos Izpisua y Rubén Rabadán Salk Institutes, desde San Diego California
  • 20:35 Despedida y cierre Isabel Lavín Presidente de la Fundación Mencía.
¿Cómo apuntarte?
¡Es muy sencillo!

  • Más información aquí
  • Pago 40 euros (2 personas) a través de la web, indicando el precio de la cena 40 euros.Link aquí.
  • Si quieres contribuir aunque no puedas cenar puedes hacerlo en ese enlace poniendo el importe de la cena ( e indicando cuando te contactemos que es CUBIERTO 0), el importe que desees, o haciéndote socio de nuestra Fundación, y así ayudarnos a financiar las investigaciones que estamos desarrollando con los mejores investigadores.

si no puedes cenar ese día no te preocupes, pues disfrutar de la cena en otro momento y podrás ver en nuestra web los momentos importantes de nuestra celebración.

Fundación Mencía da esperanza a miles de niños cuya enfermedad no tiene ni cura ni tratamiento en este momento

La Fundación está desarrollando de una estrategia de TERAPIA GÉNICA para curar el modelo animal obtenido en el primer proyecto de la Fundación.

  • En este proyecto utilizaremos la herramienta Crispr Cas9 por la que recientemente han otorgado el Premio Nobel de química 2020 y premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Tecnica 2015 a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna.
  • Permitirá profundizar el estudio de una terapia génica para las enfermedades mitocondriales con la finalidad de llevar a cabo algún día a un ensayo clínico y así ayudar a miles de niños enfermos que actualmente no tienen niguna esperanza.
  • Este proyecto va a ser desarrollado por un consorcio formado por 4 equipos científicos de 4 centros de investigación distintos: Instituto de Recerca del Vall d´Hebron (equipo coordenador), CIMA (Universidad de Navarra), I+12 (Hospital 12 de Octubre) y Universidad de Zaragoza.

Para esta iniciativa contamos con la colaboración de la Delegación de la Fundación Mediolanum.

La Delegación de la Fundación Mediolanum apoya la labor de ONG que ayudan a niños y niñas a conseguir un futuro mejor. La Delegación duplicará la donación conseguida en este reto, con el fin de multiplicar la solidaridad. Para ello, este reto tiene que conseguir entre 2.000€ y 5.000€. ¡Entre todos podemos conseguirlo!

Si está interesado en colaborar, clique aquí.

¡Cada granito de arena suma, y puede convertirse en una gran montaña!

Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, Premio Nobel de Química por el desarrollo de un método para editar el genoma

Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, Premio Nobel de Química por el desarrollo de un método para editar el genoma

Amparo Tolosa, Genotipia

Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna han sido galardonadas con el Premio Nobel de Química de 2020 por el desarrollo de un método para modificar el genoma. Ambas investigadoras tuvieron un papel esencial en el desarrollo del sistema de edición genómico CRISPR, una herramienta que ha revolucionado el campo de la investigación biotecnológica.

Importancia de la edición del genoma
La posibilidad de modificar el genoma tiene gran relevancia en tres grandes áreas: la investigación, la medicina y la biotecnología.

En primer lugar, los sistemas de edición del genoma permiten investigar la función de los genes y los diferentes mecanismos biológicos en modelos celulares o animales. Además, representan una herramienta con gran potencial para el tratamiento de enfermedades genéticas causadas por mutaciones. Por último, la edición del genoma puede ser utilizada en mejora animal o vegetal, para aumentar el rendimiento de las cosechas o hacerlas resistentes a patógenos.

¿Qué es CRISPR?
CRISPR es una tecnología que permite editar el genoma, es decir, modificar la secuencia de ADN de un organismo. CRISPR puede ser utilizado para eliminar, añadir o alterar fragmentos concretos de ADN.

¿Cómo funciona CRISPR?
La principal ventaja de CRISPR es su sencillez. El sistema CRISPR-Cas9 actual consta de dos elementos básicos, una enzima nucleasa, denominada Cas9, con capacidad para cortar la doble cadena de ADN y un ARN guía que posiciona la enzima en la localización deseada por el investigador. Así de simple.

Cuando se introducen ambos componentes en la célula, el ADN guía reconoce la región del genoma a modificar y conduce a la nucleasa Cas9 hacia esa posición. Una vez allí, la nucleasa corta el ADN generando un punto de rotura en la doble cadena. La presencia de un defecto en el ADN activa los mecanismos naturales de reparación del ADN de la célula destinados a juntar los extremos del ADN separados por la nucleasa. Sin embargo, en algunos casos, la reparación no es precisa y resulta en la pérdida o ganancia de algunos nucleótidos, generando mutaciones de deleción o inserción en el ADN. Cuando las mutaciones se localizan dentro de un gen, pueden inactivarlo. De este modo, dirigiendo Cas9 hacia la región de un gen, este puede inactivarse. Por otra parte, si se proporciona a la célula un ADN molde con el que reparar el ADN, no sólo se consigue introducir un cambio, sino que además se puede modificar el ADN y generar la secuencia final deseada.

¿Por qué se ha convertido en una herramienta con gran potencial?
Antes de CRISPR ya existían otros sistemas de edición del genoma. Sin embargo, CRISPR es una herramienta mucho más versátil y fácil de utilizar, además de ser más barata.

¿Cuál es el origen de CRISPR como herramienta de edición del genoma?
El camino hacia la modificación del material hereditario empezó mucho tiempo antes de la aparición de CRISPR y se sustenta en los descubrimientos y trabajos de muchos otros investigadores. La descripción de la estructura del ADN, la recombinación homóloga, la secuenciación, el descubrimiento de las enzimas de restricción, la obtención de ADN recombinante o el estudio de los mecanismos de reparación del ADN son algunos de los pasos clave que han hecho posible el desarrollo de las técnicas de edición del genoma de hoy en día.

El sistema CRISPR deriva de un mecanismo de defensa presente en las bacterias para hacer frente a la infección por virus u otros elementos. Las secuencias CRISPR son repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas, presentes en el genoma bacteriano que proceden de exposiciones previas a virus o agentes invasores. Estas secuencias fueron descritas (y posteriormente bautizadas) por Francisco Juan Martínez Mojica (más conocido como Francis Mojica), investigador de la Universidad de Alicante cuyo tesón permitió a su equipo identificar 10 años más tarde, la función de CRISPR como parte de un sistema inmune adaptativo de bacterias. Hasta entonces, nadie había prestado atención a las repeticiones CRISPR.

El trabajo de Mojica, primero en investigar las secuencias CRISPR, se remonta a principios de los años 90. No obstante, la idea de utilizar el sistema bacteriano para modificar el genoma es mucho más reciente. La nucleasa Cas9 fue descubierta en 2005 y fueron necesarios seis años más para identificar los dos fragmentos de ARN que intervienen en el sistema CRISPR presente en la naturaleza.

Así, hasta 2012 no se propuso utilizar el sistema CRISPR como herramienta para editar el genoma. Ese año dos trabajos resultaron cruciales para el desarrollo de CRISPR como la tecnología que conocemos hoy en día. Por una parte, el equipo de Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier describieron cómo interaccionan los dos ARNs que intervienen en el proceso con Cas9 y cómo se produce el punto de rotura por parte de Cas9. Además, el equipo de Doudna y Charpentier encontró una forma muy elegante para simplificar el sistema consistente en diseñar un único ARN guía a partir de la fusión de los dos ARNs mencionados. Su trabajo fue el primero publicado en señalar que Cas9 puede ser programada para cortar en el ADN, creando ARNs guía de diseño y también el primero en plantear CRISPR como una herramienta para editar el genoma. Por otra parte, ese mismo año se publicaba otro trabajo, dirigido por Virginijus Siksnys, que describía cómo Cas9 era guiada hacia el ADN por un ARN y cómo corta el ADN en esa posición. El trabajo de Siksnys, que fue publicado posteriormente al de Doudna y Charpentier, a pesar de haber sido enviado antes, también planteaba que se podrían crear endonucleasas programadas diseñando ARNs guía que las posicionaran en la posición del genoma deseada.

Poco después, los equipos de Feng Zhang y George Church publicaron simultáneamente los primeros estudios en los que se utilizó CRISPR para editar el genoma de células de mamífero. Estos trabajos demostraron que el sistema CRISPR podía ser programado de forma sencilla y presentaba un gran potencial como herramienta de modificación del genoma.

Aplicaciones de CRISPR
Una vez pudo utilizarse CRISPR para introducir mutaciones en eucariotas se observó que la generación de animales mutantes mediante la tecnología CRISPR era más rápida y eficiente que la realizada por otras técnicas de edición del genoma, lo que catapultó a CRISPR a la primera posición de tecnologías más deseadas.

La gran revolución de la tecnología CRISPR es que muestra una gran versatilidad para editar el genoma. No sólo permite modificar la secuencia de ADN, sino que también puede utilizarse para regular la expresión de los genes o introducir modificaciones epigenéticas, entre otras opciones. Esto es posible si se inactiva el módulo Cas9 y se añaden otros módulos, con elementos reguladores de la expresión o actividad epigenética.

En los últimos años, múltiples estudios han utilizado CRISPR con éxito en diferentes objetivos: diseñar microorganismos que lleven a cabo funciones específicas, generar y estudiar del efecto de mutaciones en células animales y humanas, rastrear dianas contra el cáncer…No en vano, la tecnología ha recibido numerosos premios, entre ellos el galardón Princesa de Asturias, el pasado 2015 otorgado también a Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier. Ese mismo año, la revista Science seleccionaba la técnica CRISPR de edición del genoma como avance científico más importante del año.

Dentro de las posibilidades clínicas de CRISPR, destacamos dos que ya son una realidad. En primer lugar, en 2016 se inició el primer ensayo clínico en seres humanos en el que se utilizaron células modificadas con CRISPR para tratar a un paciente con cáncer de pulmón microcítico. En segundo lugar, ya se está investigando la eficacia de CRISPR en embriones humanos para reparar una mutación responsable de una enfermedad genética. De este modo, CRISPR se presenta como una herramienta que no sólo puede contribuir a crear organismos con nuevas funciones, sino que tiene el potencial de corregir errores genéticos causantes de enfermedades.

El español que dio nombre a CRISPR
Los Premios Nobel tienen límite de beneficiarios por lo que a menudo no reflejan el papel de todas las personas implicadas en los descubrimientos. Aunque su nombre no ha sido pronunciado hoy, el español Francisco Juan Martínez Mojica pasará a la historia por ser el primero en interesarse por estudiar las misteriosas secuencias repetidas en el genoma de las bacterias que darían lugar al conocido sistema de edición genómica CRISPR. También fue el responsable de dar nombre a las secuencias CRISPR. El tesón de este microbiólogo, natural de Elche, Alicante, fue crucial para poder conocer el funcionamiento de los CRISPR como parte del sistema inmunitario bacteriano. Y por tanto, para que fuera posible el desarrollo del sistema CRISPR como método para modificar el genoma.

Víctor M. Amela entrevista a la doctora High

Víctor M. Amela entrevista a la doctora High

Víctor M. Amela

La medicina que llega
De niña, su padre le regalo un juego de química, como la caja de Quimicefa que yo tuve en mi infancia. Y hoy la doctora High es una de las científicas punteras en terapia génica y celular en el mundo. Me la presentaron en los inhóspitos pasillos del CCIB (Centre de Convencions Internacional de Barcelona), donde más de mil investigadores se citaron en el 27.º congreso anual de la Sociedad Europea de Terapia Génica y Celular (organizado con apoyo de la UAB), en otra vida. El laboratorio de High Spark Therapeutics ha creado Luxturna, primera terapia génica aprobada en Europa y EE.UU. contra cegueras retinales. Mientras escucho a la doctora High, al fondo del pasillo se abre una puerta: da paso a la medicina que llega.

Son compatibles fe religiosa y ciencia?
No veo inconveniente, por mi parte. Algunos enfermos rezan por mí.

¿Para qué rezan?
Para que avance en mis investigaciones.

¿No preferiría miles de dólares, mejor?
Todo suma. Valoro la oración. He visto a moribundos revivir inexplicablemente. Pero yo no ejerzo como médica.

Mi marido, George, sí: me cuenta de pacientes que mejoran con solo verle, por el trato.

Creía que también usted curaba…
No como médica (lo soy), sino como investigadora en terapia génica, es decir, genética.

¿Muchas enfermedades tienen origen genético?
Todas, querría decir… pero no puedo. Ojalá.

¿Qué puede decir?
Las diez enfermedades que más personas matan en el mundo al año son infecciosas.

¿Qué nos mata más aquí?
Las patologías cardiovasculares, cancerosas y neurodegenerativas. Y en estos casos, la terapia génica puede ayudar mucho.

¿Qué es la terapia génica?
La que corrige una determinada información genética si causa una dolencia.

¿Y esa corrección es sanadora?
Sí. Y te ahorras tratamientos médicos prolongados y engorrosos. La terapia génica nos curará más y mejor en muy pocos años.
Póngame un ejemplo.
Una glándula no segrega determinada enzima o proteína a causa de un anomalía genética: el paciente enferma. Y con terapia génica, esa glándula sabrá fabricar lo necesario.

¿Corrigen la genética de una persona?
Inoculamos el gen funcional correcto, mediante un vector proteínico.

¿Con una inyección?
Inyectamos vía médula ósea, intramuscular, intraocular, intravenosa o dérmica.

¿Qué enfermedad han curado ya con terapia génica?
¿En fase de experimentación clínica, o ya aprobada y en uso?

Experimentación clínica, primero.
Hemofilia: en cinco años la curaremos con terapia génica, sin transfusiones de plasma.

Anemia falciforme: la curaremos en diez años. Y la distrofia muscular de Duchenne.

¿Qué terapia génica está ya en uso?
Mi laboratorio tiene aprobada para Europa y EE.UU. la primera terapia génica contra una ceguera retinal congénita, y se aplica con éxito. Seguirán otras: contra dolencias hepáticas y neurodegenerativas.

¿Quién se encarga de aprobar una terapia génica?
Un tribunal de expertos de la Agencia Europea del Medicamento, en Europa, con sede en Holanda.

¿Qué criterio siguen?
Que los beneficios de aplicarla sean superiores al riesgo de no aplicarla.

¿Qué porcentaje de cánceres son congénitos?
Esta cuestión es para oncólogos: pregunte.

¿Qué horizontes abre esta terapia?
Corregiremos inmunodeficiencias primarias graves, como el ADA (deficiencia de adenosina desaminasa): bastará reimplantar médula ósea propia, previamente corregida.

¿Y qué ventajas supondrá?
No hay que buscar un donante. Y una sola operación evitará una fatigosa vida de transfusiones, tratamientos, ingresos y altas hospitalarias, taxis arriba y abajo… Y será curativo para la talasemia, también: un tipo de anemia. Y para la atrofia muscular espinal. Y para la mucopolisacaridosis, grupo de enfermedades raras metabólicas hereditarias…

¿Extenderemos la terapia génica a las enfermedades mentales?
Son complejas, relacionadas con muchos genes: antes nos concentraremos en las vinculadas a un solo gen.

¿Qué tres virtudes debe tener un buen científico?
Curiosidad. Tenacidad. Autocrítica.

¿A qué experto en terapia génica admira más?
A Carl H. June, inmunólogo y oncólogo estadounidense, ¡todo un pionero!

¿Por qué?
Ha curado a pacientes oncológicos a los que la quimioterapia ya había desahuciado.

June ha conseguido en el 2017 que la FDA (Food and Drug Administration), agencia americana del medicamento, aprobase su terapia génica contra una leucemia.

¿En qué consiste?
Toma células inmunológicas del paciente oncológico, rectifica su genética, las cultiva para que sean más activas, vuelve a injertarlas… ¡Y funciona!

Muy meritorio.
June perseveró tras los fracasos de sus primeros ensayos, y fue muy duro para él ver morir a pacientes que confiaban en su terapia. Estuvo a punto de dejarlo todo, de abandonar. Pero siguió. Y hoy su terapia génica sana a mucha gente. Le admiro.

La edición precisa del genoma llega a las mitocondrias

La edición precisa del genoma llega a las mitocondrias

Amparo Tolosa, Genotipia

 Investigadores del Instituto Broad de la Universidad de Harvard y la Universidad de Washington han desarrollado una nueva herramienta de edición genética con la que es posible introducir cambios precisos en el ADN mitocondrial. El sistema de edición, que utiliza una toxina bacteriana modificada y proteínas de unión específica al ADN, es capaz de acceder al interior de las mitocondrias, lo que hasta el momento era una barrera técnica para otras estrategias de edición genómica.

Una nueva herramienta de edición genética permite introducir cambios precisos en el ADN mitocondrial. Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH, EE.UU.)

La nueva herramienta de modificación del ADN mitocondrial, cuyos detalles han sido publicados en Nature,  permitirá mejorar el conocimiento sobre el papel del genoma de las mitocondrias en la función celular y en procesos como el envejecimiento o el cáncer. Además, representa un paso importante hacia el desarrollo de estrategias terapéuticas para hacer frente a las enfermedades producidas por alteraciones en el ADN mitocondrial.

El diseño del editor del genoma mitocondrial gira alrededor de una toxina bacteriana con actividad de enzima citidina deaminasa que facilita la conversión de citosina a uracilo. Esta proteína actúa de forma similar a los editores de bases ya utilizados en edición genómica, con una importante diferencia: actúa sobre el ADN de doble cadena sin cortar la molécula. Esta propiedad y su función no dependiente de ARN han facilitado su adaptación al contexto del ADN mitocondrial.

Un objetivo: modificar el ADN mitocondrial de forma precisa
Ciertos cambios en el material hereditario de las mitocondrias, orgánulos responsables de producir la energía necesaria para la célula, pueden causar graves enfermedades y trastornos metabólicos.

Hasta el momento, los esfuerzos para diseñar estrategias terapéuticas frente a las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial estaban centrados en eliminar las copias de ADN mitocondrial defectuoso. Cada célula tiene entre cientos y miles de mitocondrias, que a su vez incluyen  diferentes copias de su ADN, por lo que pueden convivir copias de ADN mitocondrial dañado con copias sin mutaciones patológicas. En estos casos, la proporción de copias con mutaciones es un factor crítico para el desarrollo de la enfermedad, de forma que solo cuando se supera un límite se manifiesta la enfermedad.

Las estrategias para eliminar copias de ADN mitocondrial estaban basadas en la utilización de nucleasas diseñadas y programadas para reconocer y cortar el ADN mitocondrial con la mutación. Con esta aproximación, en los modelos experimentales se conseguía reducir el número de moléculas de ADN mitocondrial con mutaciones hasta unos niveles no patológicos. Sin embargo, no permitían introducir cambios concretos.

El reto: acceder al interior de la mitocondria
Cualquier estrategia para modificar el genoma mitocondrial debe considerar que los agentes moleculares necesarios deben cruzar dos barreras físicas: la membrana celular y la doble membrana mitocondrial. La primera no es problema. Ya existen mecanismos para hacer llegar las instrucciones o componentes proteicos de los diferentes  sistemas de edición al interior de las células.  El problema es hacerlos llegar al interior de la mitocondria.

Por ejemplo, los sistemas de edición basados en CRISPR son conocidos por poder introducir cambios precisos en el ADN, pero no son eficaces para modificar el ADN mitocondrial. Uno de los elementos clave de las herramientas CRISPR es el ARN guía, que posiciona al otro componente principal, la enzima que corta el ADN, en la secuencia concreta a modificar y las mitocondrias no tienen mecanismos para transportar ARN a su interior.

La nueva aproximación no utiliza ARN.  Recurre de nuevo a proteínas programables para identificar el fragmento de ADN a modificar y utiliza una toxina  bacteriana modificada para introducir el cambio específico. Además, la herramienta incorpora una secuencia de señalización hacia la mitocondria, que equivale a un pasaporte molecular al interior de la mitocondria.

Un complejo multiproteico con diferentes módulos funcionales
El sistema para editar el ADN mitocondrial consta de varios elementos. La especificidad por la secuencia es proporcionada por las proteínas TALE que pueden diseñarse para reconocer un fragmento concreto del genoma mitocondrial (o cualquier otro genoma).  No obstante, el elemento central es la toxina bacteriana  DddA  que cataliza la transformación de la citosina del ADN a uracilo.

La toxina DddA, obtenida de la bacteria patógena Burkholderia cenocepacia, fue identificada por el laboratorio de Joseph Mougous en la Universidad de Washington. A diferencia de otras enzimas con actividad citidina deaminasa, DddA actúa directamente sobre ADN de doble cadena, lo que la convertía en una firme candidata para la edición del genoma mitocondrial.

Nos dimos cuenta de que las propiedades de este agente de combate bacteriano podía permitirle ser emparejado con un sistema dirigido al ADN no basado en CRISPR, planteando la posibilidad de crear editores de bases que no dependan de CRISPR o ARNs guía”, señala David Liu, investigador del Instituto Broad, profesor en el Instituto Médico Howard Hughes y uno de los directores del trabajo, además de ser conocido por desarrollar diversas herramientas de edición del genoma, como la reciente Prime Editing. “Podría permitirnos finalmente realizar edición precisa del genoma en uno de los últimos rincones de la biología que permanecía intocable mediante esa tecnología, el ADN mitocondrial”.

Para eliminar su toxicidad e impedir su función de forma inespecífica, los investigadores separaron la toxina en dos mitades que solo actúan cuando están en regiones adyacentes del ADN. Las dos mitades están fusionadas a las proteínas TALE, que las posicionan en la región del ADN a modificar.

DddA facilita la conversión de citosina a uracilo, que a todos los efectos será considerado como una timina en la replicación del ADN. Para evitar que el uracilo sea reconocido como “no ADN” y reemplazado, al complejo formado por la proteína TALE fusionada a una mitad de toxina DddA se han añadido inhibidores de la uracilo glicosilasa.

Cómo funciona el editor de ADN mitocondrial
La herramienta, que ha sido denominada DdCBE (de Editor de base citosina derivado de DddA, en sus siglas en inglés) consta de dos complejos cada uno de los cuales tiene: una proteína TALE capaz de reconocer un fragmento de ADN, la mitad de la toxina Ddda, un inhibidor proteico de la uracilo glicosilasa y una secuencia de aminoácidos que dirige al complejo hacia el interior de la mitocondria.

Una vez en el interior de la célula, el pasaporte molecular para acceder a la mitocondria hace que el complejo llegue a la matriz de la mitocondria. En el interior, el complejo, que ha perdido los aminoácidos de señalización, se une de forma específica a una región del ADN, gracias al reconocimiento por parte de las proteínas TALE. La unión de dos complejos a regiones adyacentes del ADN hace que las dos mitades de la toxina DddA queden juntas, recuperando su actividad catalítica, que facilita la conversión de la citosina hacia la que se ha diseñado el complejo en uracilo, que será interpretado como una timina durante la replicación del ADN.

Los investigadores han evaluado la efectividad de DdCBE en la edición de cinco genes mitocondriales, donde han obtenido entre un 4.6  y un 49% de eficacia, según diferentes variables del sistema.

De momento la herramienta está limitada a transformar las citosinas del genoma mitocondrial que tienen una timina delante de ellas. No obstante es una mejora considerable respecto a no poder modificar nada del genoma de las mitocondrias. Además, los estudios preliminares indican que no se producen mutaciones no deseadas en el genoma nuclear, uno de los aspectos que más preocupan a los investigadores respecto a la edición genómica.

Aplicaciones futuras
La nueva estrategia para modificar el ADN mitocondrial de forma precisa proporciona un método para crear modelos de estudio de enfermedades causadas por mutaciones en el genoma mitocondrial. Hasta el momento, los modelos dependían de las mutaciones identificadas en pacientes o en la naturaleza y no se podían obtener nuevos.

Esta es la primera vez en mi carrera que hemos sido capaces de diseñar una edición precisa en ADN mitocondrial”, indica Vamsi Mootha, miembro del Instituto Broad, investigador en el Instituto Médico Howard Hughes y profesor en el Hospital General de Massachusetts, que ha participado en el estudio. “Es un salto considerable hacia adelante. Si podemos crear mutaciones dirigidas podemos desarrollar modelos para estudiar variantes asociadas a enfermedades determinar qué papel tienen realmente en la enfermedad y rastrear los efectos de los fármacos en las rutas implicadas”.

Respecto a su potencial en el desarrollo de tratamientos para enfermedades genéticas, todavía es muy pronto para plantear cualquier aplicación terapéutica. Los responsables del estudio señalan que será necesario investigar más para determinar qué factores afectan a la especificidad de la herramienta o en qué sistemas biológicos funcionará. “Un editor de genoma mitocondrial tiene el potencial a largo plazo de desarrollarse en una terapia para tratar enfermedades mitocondriales y tiene más valor inmediato como herramienta que los científicos pueden utilizar para  modelar mejor las enfermedades mitocondriales y explorar cuestiones fundamentales sobre la biología mitocondrial y la genética”, destaca Joseph Mougous.

Artículo original:
 Mok BY, et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature. 2020. Doi:

Aushev M y Herbert M. Mitochondrial genome editing gets precise. Nature. 2020. DOI:

New molecular tool precisely edits mitochondrial DNA.

Scientists make precise gene edits to mitochondrial DNA for first time. Ledford H. Nature. 2020. DOI:


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