Se abre la caja negra de la esquizofrenia

Por primera vez, un estudio ha conectado la aparición de esquizofrenia con un proceso biológico concreto influenciado por variación genética conocida.

La esquizofrenia es un desorden neuropsiquiátrico complejo en cuyo desarrollo interviene un fuerte componente hereditario. Al riesgo genético a padecer esquizofrenia contribuyen diferentes variantes genéticas, algunas de las cuales han sido identificadas en los últimos años, gracias a los estudios de asociación del genoma completo (GWAs). Sin embargo, establecer una relación funcional entre un polimorfismo genético y el desorden, se había convertido en el mayor reto a superar de los investigadores.

Se abre la caja negra de la esquizofrenia Fundación Mencía
Un estudio ha relacionado por primera vez la variación genética en una región del genoma con un proceso celular implicado y con uno de los desórdenes psiquiátricos más frecuentes, contribuyendo a caracterizar los mecanismos biológicos de la esquizofrenia.

El nuevo estudio parte de los resultados obtenidos en un GWAs publicado hace poco más de año y medio, el mayor llevado a cabo hasta la fecha. En él se había encontrado que la mayor asociación genética con la enfermedad se encontraba en la región genómica donde se localiza el complejo mayor de histocompatibilidad, conocido por su papel en la función del sistema inmune. Dicha región es conocida por la presencia de los genes que codifican las moléculas presentadoras de antígenos en algunas células del sistema inmune, pero su relación potencial con la esquizofrenia continuaba siendo un misterio.

Debido a la complejidad de la región genómica los investigadores plantearon una nueva estrategia, enfocando su atención en el gen que codifica el componente 4 del complemento, debido a la fuerte asociación de la esquizofrenia, no solo con el área del genoma donde se encuentra, sino también con la de uno de sus reguladores. En humanos el componente 4 del complemento es codificado por dos genes diferentes C4A y C4B, que se presentan no sólo en distinto número de copias sino también en diferente longitud, según la presencia o ausencia de un elemento móvil en uno de sus intrones.

El equipo de investigadores, dirigido por Steven McCarrol, diseñó un método para capturar toda la variabilidad posible respecto a los genes responsables del componente 4 del complemento en muestras de ADN obtenidas de controles y pacientes con esquizofrenia, o inferirla a partir de la información genómica ya disponible. Además, evaluaron si esta variación genética estaba relacionada con la expresión de los genes C4 y podía afectar a su función.

Los datos indican, no sólo que la variación en el locus de C4 afecta a la expresión del componente 4 del complemento, sino que la presencia de ciertos alelos confieren riesgo a la esquizofrenia. En concordancia, la expresión de C4 en muestras de tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia se mostró elevada respecto a los controles.

El siguiente paso del equipo fue determinar la conexión funcional entre la variación genética en C4 y los mecanismos biológicos que ocasionan la aparición de la esquizofrenia. El componente 4 del complemento forma parte del sistema inmune innato, participando en el reconocimiento y eliminando patógenos y restos celulares. Para determinar la función de C4 en el cerebro, el laboratorio de McCarroll contó con la colaboración del equipo de Beth Stevens, neurocientífica experta en el estudio de las moléculas inmunes en el cerebro en desarrollo y las enfermedades relacionadas. Estudios anteriores de Stevens habían revelado que algunas moléculas del complemento actúan en el desarrollo del cerebro regulando las sinapsis, lo que llevó a los investigadores a pensar que C4 podía intervenir también en este proceso.

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Los investigadores encontraron C4 en las sinapsis de neuronas humanas en cultivo. C4 se muestra en color verde, los cuerpos celulares en azul y las sinapsis en rojo y blanco. Imagen: Heather de Rivera (Laboratorio de McCarroll, Instituto Broad).

A través de diferentes estudios funcionales, los investigadores evaluaron la distribución de C4 en el cerebro, encontrando, no sólo que C4 se expresa en neuronas y algunos tipos de astrocitos, sino que su localización se concentra en las vesículas presinápticas y postsinápticas. Esto les llevó a pensar que C4 podría trabajar con otros componentes del complemento para promover el reciclaje de las sinapsis, hipótesis que el equipo confirmó en un modelo en ratón.

Encontrar que un gen cuya variabilidad influye en el riesgo a desarrollar esquizofrenia interviene en la correcta función de las sinapsis tiene una gran relevancia para la enfermedad. En la especie humana la eliminación de sinapsis en ciertas áreas cerebrales es necesaria en diferentes momentos del desarrollo, por ejemplo durante la adolescencia o la edad adulta temprana. El último de ellos se corresponde con el periodo más frecuente de aparición de la esquizofrenia. Además, la pérdida sinapsis en las neuronas piramidales de la corteza cerebral es un rasgo observado con frecuencia en los pacientes. Así, los resultados obtenidos proporcionan una explicación biológica a la observación del momento en el que suele mostrar sus primeros síntomas

Los resultados obtenidos en el trabajo suponen un importante avance científico en diferentes aspectos. En primer lugar, relacionan por primera vez la variación genética en una región del genoma con un proceso celular implicado y con uno de los desórdenes psiquiátricos más frecuentes, lo que ha llevado a conocer al menos uno de los mecanismos biológicos de la esquizofrenia . El exceso de actividad de C4 y los cambios en el reciclaje de las sinapsis asociados son un componente clave para el desarrollo de la enfermedad. En segundo lugar, el estudio reconoce la existencia de funciones alternativas a las habituales en los componentes del sistema inmune dentro del sistema nervioso. Por último, la identificación de una molécula como C4 que interviene en un proceso relacionado con la esquizofrenia plantea la posibilidad de utilizar nuevos biomarcadores de la enfermedad o diseñar nuevos tratamientos.

“Nuestra esperanza ha sido siempre que a través de la genética encontraríamos verdaderos conductores de la esquizofrenia, y no únicamente un síntoma,” manifiesta McCarroll. “Es emocionante pensar sobre la posibilidad de que un día podamos dirigir terapias a esta ruta, porque podría ser una verdadera nueva forma de tratar o prevenir la enfermedad.”

“Por primera vez, el origen de la esquizofrenia no es una completa caja negra,” ha manifestado Eric Lander, director del Instituto Broad. “Aunque está en sus inicios, hemos visto el poder de entender el mecanismo biológico de una enfermedad en otros escenarios. Los descubrimientos iniciales sobre los mecanismos biológicos del cáncer han llevado a nuevos tratamientos y cientos de fármacos candidatos adicionales están en desarrollo. Entender la esquizofrenia acelerará de forma similar el progreso contra esta enfermedad que actúa sobre la juventud.”

Referencias Sekar A, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. 2016. doi: 10.1038/nature16549

Fuentes: First glimpse of schizophrenia’s genetic roots shines light on a developmental process gone awry. https://www.broadinstitute.org/news/7824

Genetic study provides first-ever insight into biological origin of schizophrenia.https://www.broadinstitute.org/news/7823

Fuente: Genética Médica News (30/01/2016)

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