Proyectos de investigación finalizados

Edición del genoma para tratar enfermedades mitocondriales

Duración

2018-
2021

Financiación

Fundación MENCÍA
175.084 €

Equipo inv.

Prof. Juan Carlos Izpisúa
Salk Institutes, San Diego
(EEUU

Objetivo

Tratamiento
enfermedades
mitocondriales a
través de corrección
gen GFM1.

Resultados

Corregir la mutación
GFM1 en el iPSC
específico del
paciente a través de
edición génica.

Introducción:

Las mitocondrias son organelas fundamentales de la célula encargadas de la producción de energía, entre otras funciones. Ellas son las responsables de producir la mayoría de la energía necesaria para garantizar el funcionamiento del organismo. Por lo tanto, cuando las mitocondrias fallan, como es el caso de las enfermedades mitocondriales, las células no son capaces de generar energía suficiente y mueren. Esto conduce al mal funcionamiento de los órganos que tienen mayores requerimientos energéticos como el corazón, el cerebro y los músculos. A pesar de décadas investigando este tipo de enfermedades, todavía no se han establecido tratamientos apropiados para tratarlas.


Las proteínas mitocondriales están codificadas tanto por el ADN nuclear (nDNA) como por ADN mitocondrial (mtDNA). Las mitocondrias tienen su propio sistema de traducción para sintetizar proteinas codificadas en mtDNA, las cuales son esenciales para la replicación, transcripción y traducción del mtDNA y el ensamblaje de complejos del sistema de fosforilación oxidativa.

Mutaciones en el nDNA o en el mtDNA, o defectos en la maquinaria de traducción, causan anormalidades en la proteínas que resultan en enfermedades mitocondriales. Estudios recientes han identificado mutaciones homocigóticas en el gen gfm1, que codifica el factor de traducción mitocondrial EFG1, en pacientes con enfermedad mitocondrial. EFG1 cataliza la translocación del peptidil tRNA desde el the ribosomal acceptor aminoacyl site hacia el peptidyl site, después de la formación del enlace peptídico, con la consiguiente remoción del tRNA deacilado. Por lo tanto, mutaciones en EFG1 pueden causar deficiencias en los mecanismos de traducción y funcionamiento de la mitocondria generando así, la enfermedad mitocondrial. Avances recientes en tecnologías de edición genómica, proporcionan la posibilidad de realizar correcciones dirigidas a mutaciones en genes específicos, como las que causan este tipo de enfermedad.

Estas tecnologías tienen algunas limitaciones como por ejemplo integración aleatoria vectores, control incompleto sobre el número de copias del transgen y su nivel de expresión, riesgo de generación de mutagénesis y baja eficiencia. Recientemente, nuestro laboratorio ha desarrollado una nueva estrategia de edición del genoma denominada Homology-Independent Targeted Insertion (HITI) la cual está basada en sistema de CRISPR/Cas9, que utiliza elementos de la vía NHEJ para lograr un eficiente knock-in tanto en células que proliferan como en las que no. Nuestro método HITI puede corregir mutaciones en genes con una frecuencia mínima de inserción/deleción y además puede ser aplicado a células postmitóticas en modelos in vivo.

Ejecución: 100%

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