En curso
Una aproximación multifactorial para avanzar en el estudio de las terapias para enfermedades mitocondriales neurodegenerativas, utilizando COXPD1 como modelo
La creciente incidencia de las enfermedades neurodegenerativas representa un enorme desafío, y su comprensión requiere enfoques multidisciplinarios.
Duración
3 años
Presupuesto
603.790 €
Equipo Inv.
- Ramon Martí Seves. Vall d’Hebron Insititut de Recerca (VHIR), Barcelona
- Antonio Zorzano Olarte. Institut de Recerca Biomèdica (IRB), Barcelona
- Gloria González Aseguinolaza. CIMA-Universidad de Navarra, Pamplona
- Alejandra Darling. Hospital Sant Joan de Déu (HSJD), Esplugues de Llobregat, Barcelona
Objetivos
El principal objetivo de esta propuesta es identificar terapias eficaces para el tratamiento de la hepatoencefalopatía debida a la deficiencia combinada de la fosforilación oxidativa tipo 1 (COXPD1). Este objetivo general se perseguirá mediante el desarrollo de actividades que den lugar a los siguientes objetivos concretos
Resultados
La hepatoencefalopatía debida a la deficiencia combinada de la fosforilación oxidativa tipo 1 (COXPD1,OMMIN#609060) es una enfermedad mitocondrial debida a mutaciones en el gen nuclear GFM1 que codifica el factor de elongación mitocondrial G1 (EFG1). La COXPD1 se manifiesta desde edad muy temprana con hipo e hipertonía muscular, retraso del desarrollo, convulsiones, polineuropatía, microcefalia y rasgos dismórficos menores. Los rasgos neuroradiológicos más comunes incluyen estrechamiento del cuerpo calloso, leucodistrofia y afectación del ganglio basal. Es una enfermedad infantil ultra rara que cuenta con menos de 40 casos descritos en la literatura, además de tres casos adicionales recientemente descritos en España y aún no publicados (comunicación personal).
La enfermedad progresa rápidamente y la mayoría de los pacientes mueren durante los primeros meses de vida, aunque existen algunos casos que presentan una mayor supervivencia. Debido al escaso número de pacientes es difícil establecer una correlación entre las diferentes mutaciones en el gen GFM1 con la severidad del cuadro clínico y su pronóstico. Sin embargo, se ha observado que algunos de los pacientes con mayor esperanza de vida presentan la mutación c.2011C>T, que causa el cambio de aminoácido p.R671C2-4, 6.
Hasta hace poco el modelo de estudio de la enfermedad más utilizado eran los fibroblastos obtenidos de pacientes. El uso de este modelo ha resultado muy útil para el diagnóstico y caracterización fisiopatológica de la enfermedad COXPD1. Por otra parte, los fibroblastos de pacientes han permitido llevar a cabo rastreos farmacológicos para identificar pequeñas moléculas con potencial terapéutico. No obstante, este tipo de aproximaciones, que son útiles para hacer screening de compuestos de alto rendimiento, deben ser complementadas con el testado en modelos animales de la enfermedad de las moléculas que demuestran resultados positivos en células cultivadas de pacientes, para identificar aquellas más prometedoras en base a su eficacia y farmacología.
El presente proyecto une grupos de investigación multidisciplinares que buscan dar respuesta a las limitaciones actuales del modelo de enfermedad que permitan su estudio así como el estudio de potenciales nuevas terapias.
Ejecución: 
25%