Proyectos de investigación en curso

Generación de un modelo animal

Generación de un ratón knockin para una mutación en el gen Gfm1 como modelo de estudio de la hepatoencefalopatía por disfunción del factor de elongación mitocondrial G1.

Duración

2016-
2020

Presupuesto

Fundación MENCÍA
43.397 €
Gen. Catalunya
104.821,1€ (PERIS)
VHIR G. investig.
38500 €
Obra Social Caixa
194.400 €

Equipo inv.

Dr. Javier Torres
Grupo de investigación en
Patología Neuromuscular y
Mitocondrial.
VHIR. Hospital Vall
d’Hebron

Objetivos

• Crear modelo para
mutación gen GFM1
• Modelo de Estudio
de la hepatoencefalopatía por disfunción del factor de
elongación mitocondrial G1.

Resultados

• Modelo creado y ya en funcionamiento
en otros proyectos.

“Proyecto impulsado por la Fundación Bancaria “la Caixa” y que se realiza en colaboración con la Fundación MENCÍA”.

Las enfermedades mitocondriales son aquellas en que una disfunción de estos orgánulos da lugar a un déficit energético que afecta a uno o más sistemas del organismo. La práctica totalidad de las enfermedades mitocondriales es de origen genético y pueden ser transmitidas por herencia materna, a través del ADN mitocondrial, o por herencia mendeliana, a través del genoma nuclear. Entre estas últimas se encuentra la hepatoencefalopatía por deficiencia del factor mitocondrial de elongación G1 (que participan en la síntesis mitocondrial de proteínas), causada por mutaciones en el gen GFM1.

La enfermedad se manifiesta de forma temprana después del nacimiento, afecta principalmente al hígado y al cerebro y evoluciona rápidamente causando la muerte de los pacientes durante los primeros meses de vida, aunque hay algún caso de supervivencia más allá de los 6 años.

Nuestro proyecto tiene como objetivo generar y caracterizar un ratón modificado genéticamente con la mutación en el gen Gfm1 equivalente a la que presentan aquellos pacientes con el cuadro clínico menos grave. La generación de este ratón permitirá disponer de un modelo animal de la enfermedad al alcance de toda la comunidad científica.

  • Primero se comprobará como se expresa la proteína alterada en el ratón y posteriormente se estudiará su capacidad de síntesis de proteínas y la función de sus mitocondrias.
  • Además, se realizarán estudios para detectar posible disfunción en órganos que se ven afectados en los pacientes.
  • Este modelo animal también servirá para estudiar otros factores que participan en la síntesis de proteínas mitocondriales que pueden estar compensando el déficit de EFG1 en otros tejidos.
  • Por último, la disponibilidad de un modelo animal proporcionará una herramienta muy útil para el estudio preclínico de posibles tratamientos de la enfermedad.

Este proyecto, no sólo resultará un herramienta valiosa para el desarrollo y validación de aproximaciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con hepatoencefalopatía por mutaciones en GFM1, sino que también nos permitirá conocer mejor las consecuencias de la alteración de la síntesis mitocondrial de proteínas en un modelo de mamífero, lo cual ayudará a entender mejor los mecanismos fisiopatológicos de otras enfermedades similares, es decir, aquellas que también afectan a la síntesis mitocondrial de proteínas, debidas a mutaciones en otros genes. Entre estas enfermedades podemos mencionar la acidosis láctica neonatal debida a mutaciones en MRPS16, MRPS22 o RMND1, la paraplejia espástica debida a mutaciones en SPG7, u otras enfermedades igualmente graves debidas a mutaciones en los genes PUS1, TUFM, TSFM, C12orf65, TRMU, DARS2 o TACO1.

Aunque en la mayoría de estos casos los datos de prevalencia de estas enfermedades indican que su frecuencia es muy baja, también es cierto que más de la mitad de los pacientes se han identificado en los últimos 5 años, probablemente debido a un mayor conocimiento de estas patologías y al uso de técnicas avanzadas de diagnóstico genético por secuenciación masiva. La divulgación de los resultados obtenidos a partir de nuestro proyecto y la disponibilidad del ratón generado ayudarán a mejorar el conocimiento de estas enfermedades y contribuirá a crear sinergias de las cuales se puedan llegar a beneficiar, a medio o largo plazo, los pacientes de enfermedades pertenecientes a este grupo, que son todas ellas graves y sin cura efectiva en la actualidad.

Ejecución: 100%

Obra Social "la Caixa"

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